196993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-indol-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 993 6 növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, zselatin, szénhidrát, így laktóz- vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enlerális alkalmazásra különösen megfelelőek a tabletták, drazsék, kapszulák, sirupok, italok, cseppek vagy kúpok, parenterális alkalmazásra előnyösek az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók, vagy implantátok, helyi alkalmazásra megfelelőek a kenőcsök, krémek vagy púderek. Az új vermieteket liofüizálhatjuk, és az így előállított liofilizálumokat például injekciós készítmények előállításához felhasználhatjuk. Az itt felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak egyéb segédanyagot, így síkosítóanyagot, konzerválószert, stabilizálószert és/vagy- nedvesítőszert, emulgcátort, az ozmózis-nyomás befolyásolására sókat, pufferanyagokat, színanyagokat, ízanyagokat és/vagy aromaanyagokat. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek fiziológiailag elfogadható sóit adagolhatjuk embereknek vagy állatoknak, különösen emlősöknek, így majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek, és megfelelőek emberi és állati test gyógyászati kezelésére és betegségek leküzdésére, különösen alkalmasak parkinsonkórban szenvedők gyógyítására, ideggyógyászatban az extrapiramidáüs zavarok kezelésére, depressziók és/ vagy pszichés betegségek kezelésére, valamint megfelelőek hipertóniás kezelésnél fellépő mellékhatások gyógyítására (például alfa-mctildopa kezelésnél). A vegyületeket felhasználhatjuk továbbá az endokrinológia és a ginekológia területén például akromegália, hipogonadizmus, szekunder amenorrhoe gyógyítására, valamint prolaktin-gátlóként, továbbá agyi zavarok (például migrén) kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentésre. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt rendszerint a már ismert, kereskedelemben kapható készítmények analógiájára adagoljuk (például a Bromokriptin, dihidroergokomin analógiájára), előnyösen 0,2—500 mg-os, különösen előnyösen 0,2—50 mg/adagolási egység. A napi dózis előnyösen 0,001—10 mg/kg testtömeg. Az alacsonyabb dózisokat (0,2—1 mg/dózisegység, 0,001—0,005 mg/kg testtömeg), különösen migrén kezelésénél alkalmazzuk. A szokásos indikációknál a dózis 10—50 mg/dózis egység. Minden egyes betegnél a szükséges dózis különböző faktorokról ^gg» így például az alkalmazott speciális vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolási időponttól és adagolási módtól, kiválasztás sebességtől, gyógyszerkombinációtól, az adott betegség súlyosságától, amelyre a gyógykezelést alkalmazzuk. Előnyös az orális alkalmazás. 1 1. példa . 34,6 g 3 - [4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil - 5 - hidroxi - indolt feloldunk 175 ml piridinben és hozzácsepegtetünk 10,5 ml ecetsavanhidridet, 30 percig vízfürdőn melegítjük, 1,7 liter vízbe öntjük, még 1 órán keresztül keverjük, és az így kapott 3 - (4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 -piperidil) - butil] - 5 - acetoxi - indolt („A”) leszűrjük. A termék olvadáspontja 120—122'C (izopropanolból). Kitermelés: 35,0 g. A megfelelő savak anhidridjével, kloridjával vagy bromidjával a következő 3 - [4 - (4 - fenil -3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butil - indolt állítjuk elő: 5 - benzoil - oxi -, hidroklorid-hidrát, op.: 106 ’C (bomlik) 5 - mctánszulfonil - oxi -, hidroklorid, op.: 208-210 *C, 5 - p - toluolszulfonil - oxi -, hidroklorid, op.: 226-228 *C, 5 - N,N - dimetil karbamoil - oxi -, hidroklorid, op.: 180-182 *C. 2. példa 10 ml acetonitrilben feloldunk 2,66 g 3 - (4 - klór - butil) - 5 - acetoxi - indolt (vagy 3,10 g 3 - (4 - bróm - butil) - 5 - acetoxi - indolt) és 1,6 g 4 - fenil - 3,4 - dehidropiperidint (Illa) és az oldatot 12 órán keresztül 20 *C hőmérsékleten keverjük, vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist NajSO^tal víztelenítjük, szűrjük, bepároljuk és kristályosítással tisztítjuk, és így az „A” vcgyületct állítjuk elő. Op.: 120-122 *G Kitermelés: 3,7 g. 3. példa 2,46 g 3 - (4 - amino - butil) - 5 - acetoxi - indolnak [3 -(4 - bróm - butil) - 5 - acetoxi - indol és ftálimid-kálium reakciójából, majd ezt követő hidrolízisével állítjuk elő], és 2,15 g 1,5 - diklór - 3 - fenil - 2 - penténnek, valamint 40 ml acetonnak és 40 ml víznek az elegyét 24 órán keresztül melegítjük, és az elegyhez vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist Na2S04-tal víztelenítjük, szűrjük, bepároljuk és kristályosítással tisztítjuk. Ily módon „A” terméket kapunk. Op.: 120-122 *C Kitermelés: 1,8 g. 4. példa f 500 ml 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatában feloldunk 46,5 g 1 - ]4 - (5 - acetoxi - 3 - indolil) - butil] - 4 - fenil - piridinium - bromidot [4 - fenil - piridinből és 3 - (4 - bróm - butil) - 5 - acetoxi - indolból előállított termék], majd hozzáadunk 200 ml vízben feloldott 10 g NaBH^-et, és a reakcióelepfet 3 órán keresztül 60 *C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist NajS04-tal víztelenítjük, szűrjük, bepároljuk és kristályosítással tisztítjuk, és megkapjuk az „A” vegyületet. Op.: 120-122 *C. Kitermelés: 37,5 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
