196993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-indol-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
•% • 1 A találmány tárgya eljárás (1) általános képlett! hidroxi-indol-észterek és ezek sóinak előállítására — a (1) általános képletben Ind jelentése az 5-helyzetben Ac-csoporttal helyettesített 3-indolilcso|X)rt, a képletben Ac jelentése 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, szénatomos alkán-szulfoniloxi-csoport, adott esetben egyszeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoiloxi- vagy benzolszulfoniloxi-csoport vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-karboniloxi-csoport, A jelentése —(CH2)4—. A találmány feladata volt olyan új vegyületeknek az előállítása, amelyeket gyógyszerkészítmények előállításához felhasználhatunk. Felismertük, hogy a (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sói értékes gyógyászati hatásúak. Így ezek a vegyülctck különösen hatásosak a központi idegrendszerre, mindenekelőtt a dopamin stimuláld pre-szinaptikus (neuroleptikus) vagy poszt-szinaptikus (anti-parkinson) hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek hemiparkinson-patkányok esetében kontralaterálisak (megállapítható a következő módszer szerint: Ungerstedt és munkatársai, Brain es. 24 (1970), 485—493) és gátolják a triciált dopaminagonista és -antagonista anyagoknak a striarreceptorokhoz kötődését (meghatározható a következő módszer szerint: Schwarz és munkatársai, J. Neurochemistry 34 (1980), 772—778, és Creese és munkatársai, European J. Pharmacol. 46 (1977), 377—381). Ezen kívül ezek a vegyületek narkotizált patkányok esetében gátolják a nyelv-állkapocs reflex működését (megállapítható a következő módszer alapján: Bamett és munkatársai: European J. Pharmacol. 21, (1973), 178—182, és llhan és munkatársai, European J. Pharmacol. 33 (1975), 61—64). Fellépnek továbbá analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatások is. Ennek megfelelően katéteres, éber, spontán hipertóniás patkányoknál (törzs: SHR/NIH—MO/CNB—EMD; módszer: Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104 (1960), 646—648) a vegyületek intragasztrális adagolása után közvetlenül mért vérnyomás csökken. Ezek alapján az (1) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sóit gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk, valamint megfelelőek egyéb gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előállításához közbenső termékként. A találmány tárgya a (1) általános képletű indolszármazékok, valamint ezek sóinak előállítására szolgáló eljárás. Előnyösek a következő indolil-helyettesítő ariloxicsoportok: 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport; 1—4 szénatomos alkánszulfoniloxi-csoport vagy di(szénatomos alkiI)-karbamoiloxi-csoport. A (1) általános képletű vegyületek egy vagy töt aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezért ezek a vegyületek előfordulhatnak racemátként, amennyiben több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor több racemát elegyeként, valamint különböző optikailag aktív formában is. 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sóinak előállítására az alábbi módokon: a) a 3 - [4 - (4 - fenil - 3,4 - dehidro - 1 - piperidil) - butill - 5 - hidroxi - indolt egy AcH képletű sav rcakcioképes származékával észterezzük, vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben X1 jelentése X vagy aminocsoport és X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, hidroxilcsojxirtok vagy egy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport és Ind és A jelentése a már megadott, egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X2 és X3 jelentése azonos vagy eltérő és amennyiben X' jelentése aminocsoport, akkor különkülön jelentik az X-et, egyébként együttesen iminocsoportot alkotnak —, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben An9 jelentése anion és Ind és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval reagáltatunk és savaddíciós sóvá alakítunk. A (I) általános képletű vegyületek előállítása szokásos módon, ismert módszerekkel, az irodalom szerint történik (I louben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York). Az előállítás reakciókörülményei olyanok, amelyek a nevezett átalakításokhoz ismertek és megfelelőek. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül a (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A hidroxi-indol-észtereket előnyösen a megfelelő hidroxi-indolok észterezésével állítjuk elő. Ezek részben ismertek, így például a 0007399 számú vagy a 0105397 számú európai közzétételi iratokból. A nem ismert vegyületeket az ismertek analógiájára előállíthatjuk. így például az Ind—A—X1 általános képletnek megfelelő hidroxi-indol-származékot — amelyben az Ind csoport helyett az 5-helyzetben íiidroxilcsoporltal helyettesített 3-indolilcsoport található — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az észterezést célszerűen a megfelelő sav reakcióképes származékával végezzük, így például egy anhidrid, klorid vagy bromid segítségével. Az eljárást vagy oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül végezzük. Megfelelőek a közömbös oldószerek, így például a szénhidrogének, így a benzol vagy. a toluol, vagy halogénezett szénhidrogén, így például diklór-metán. Célszerűen bázist adagolunk, így nátronlúgot vagy kálilúgot vagy tercier-amint, így trietil-amint, piridint vagy 4-dimetil-amino-piridinL Bázis feleslegét is alkalmazhatjuk oldószer-196 993 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
