196991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin és ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának előállítására
1 196 991 2 A találmány tárgya eljárás új kinolinszármazék előállítására, valamint eljárás ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó inotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek a gyógyszerkészítmények megfelelőek szívszélhűdés kezelésére vagy megelőzésére. A szívszélhűdéskor a szív nem képes a szervekhez szükségleteinek megfelelő mennyiségű vért szállítani. Ezt a rendellenességet a szfvizomgyengeség vagy magas vérnyomás vagy különböző cardiomyopathia okozhatja. A szív csökkent összehúzó működése miatt csökken a kilövellt vér mennyisége (periodikns összehúzódás után nem ürülnek ki teljesen a szívkamrák), a szfvizomfal kinyúlása fokozódik, továbbá csökken az összehúzódás. Jól alkalmazható cariotóniás gyógyszereknek pozitív inotróp hatásúaknak keli lenniük (szívizom összehúzóerőt és az összehúzódás mértékét fokozzák), hogy növeljék a kilövellt vér mennyiségét és értégftó hatásúaknak is kell lenniük, hogy megkönnyítsék a szívkamrák kiürülését. A szfvglükozidokat már korábban ajánlották és alkalmazták szívszélhűdés kezelésére, azonban ezeknek a gyógyszerhatóanyagoknak különböző klinikai hátrányai vannak, így például toxikusak. A találmány szerinti eljárással előállítottuk az (I) képletű új 6-piperidino-karbosztirilt, azaz a 6-piperidino-2 (ÍH)-kinolinont és annak sóit. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pozitív inotróp hatásúak, és alkalmazhatók szívszélhűdés vagy cardiomyopathiás szívgyengeség, miocardiás infarktus, cardiogénes sokk megelőzésére vagy kezelésére, amikoris elkerüljük vagy megelőzzük azokat a problémákat, amelet szívglükozidok vagy sympathomimeticák okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értágító hatásúak is, amely tulajdonságuk miatt szívszélhűdés kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás az (1) képletű vegyidet savaddfciós sóinak előállítására is. Ezeket a sókat bázisos nitrogén proíonálásával állíthatjuk elő. Az (1) képletű vegyület savaddfciós sóit előállíthatjuk szerves vagy szervetlen savakkal, gyógyászati célra csak fiziológiailag elfogadható savaddfciós sókat alkalmazhatunk. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sókra korlátozás nélkül a következősavakkal alkotott sókat nevezzük meg: sósav, hidrogén-broinid, foszforsav, malonsav, maleinsav, fumársav, citromsav, kénsav, tejsav vagy borkősav. Előnyös a hidroklorid só. A találmány magába foglal egyéb savaddfciós sókat is, amelyek az (1) képletű vegyületek izolálására, tisztítására vagy jellemzésére felhasználhatók. A hatóanyagnak azaz a (I) képletű vagyületnek vagy annak fiziológiailag elfogadható sójának a mennyisége, amely szükséges, hogy az emlősökben a kívánt szintű inotróp hatást elérjük természetesen az adagolási módtól, a kezelésnek alávetett beteg állapotától és a belgyógyász vagy állatorvos megítélése szerint változhat. Emlősök esetében megfelelő napi dózis 0,01—100 mg/kg testtömeg, és az előnyös napi dózis 0,5—20 mg/kg testtömeg. Az előnyös adagolás a nap során megfelelő intervallumokban 2—4 kis adagra osztva történik. így például, ha a nap során három alkalommal történik az adagolás, az egyes adagok mennyisége 0,0125—5,0 mg/kg. A (I) képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóinak megfelelő dózisát úgy állítjuk be, hogy a megfelelő mennyiségű (I) képletű vegyület adódjon. A (I) képletű vegyületet injekcióként Intravénásán naponta 1—4 alkalommal adagolhatjuk. Injekciókként az emlősöknek megfelelő dózis a 0,001—10,0 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01—0,25 mg/kg testtömeg. A (I) képletű vegyületet intravénás infúzióval olyan dózisban adagolhatjuk, amelyek a kívánt szfvlcljcsftmény-fokozás fenntartható. A (I) képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját alkalmazhatjuk egyedül nyers kémiai vegyületként, azonban előnyös a gyógyszerkészítményként történő felhasználása. Mind az állatgyógyászatban, mind a humán gyógyászatban alkalmazhatók a találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek a (I) képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag e lfogadható sóit egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszergyártásban alkalmazott segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A vivőanyagoknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenni, a készítmény egyéb segédanyagaival kompatíbilisnek kell lenni és nem lehetnek veszélyesek a kezelt betegekre. Az egyéb gyógyászati töltőanyagok) iehet(nek) egyéb inotróp- vagy értágító hatású szer(ek). A készítmény külső formáját, ízét vagy tárolását kedvezően befolyásolhatjuk, ha pótlólagos segédanyagot adagolunk, így konzerválószert, színezőanyagot, édesítőszert, fzjavítószert. A készítmények alkalmazhatók orálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán). A készítményeket egység dózisban szerelhetjük ki, és bármelyik ismert gyógyszeripari módszerrel előállíthatjuk. Mindegyik módszernél a hatóanyagot a vivőanyagokkal és a segédanyagokkal összekeverjük. Általában a készítméryeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a folyékony vivőanyaggal vagy finomra porított szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel alaposan és egyenletesen összekeveijük, és ha szükséges, a terméket a kívánt készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással kapott készítmények megfelelőek orális alkalmazásra és előállíthatjuk különálló egységként, így kapszulaként, tablettaként vagy szögletes tablettaként, amikoris mindegyik fonna egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A készítmény lehet por vagy granulátum vagy vizes vagy nem vizes oldatban készített szuszpenzió, így szirup, elixir, emulzió vagy kanalas orvosság. Az aktív hatóanyagból ksézíthetünk kapszulát, szirupot vagy kenőcsöt. A tablettákat előállíthatjuk préseléssel vagy sajtolással adott esetben egy vagy több segédanyaggal. A préselt tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagnak adott esetben kötőanyaggal, síkosítószerrel, diszpergálószerrel vagy az előnyös külső forma vagy a stabilitás érdekében alkalmazott egyéb szerrel készített szabadon folyó (így por vagy granulált) keverékét egy megfelelő gépben préseljük. A sajtolt tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a préselt tablettánál alkalmazott segédanyagokból és a hatő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
