196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

196990

16

tóén dikíór-metánnal többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szílikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először diklór-metán és trietil-amin 99:1 térfogataránytí elegyét (kis mennyiségű szennyezést ad), ezután pedig diklór-metán, metanol és. trietil-amin 94:5:1 térfogataránytí elegyét használva. Az utóbbi eluálás eredményeképpen 0,09 g mennyiségben a közel 205 °C olvadáspontű (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci9H27Nj03S • 0,5 H20 képlet alapján:

számított: C 55,00, H6,81, N 16,90%;

talált: C 54,68, H 6,65, N 16,55%.

19. példa

N-{4-[2-(4-/3-piridinil/-l-piperaziniI)acetilj-fenilj-metánszulfonamid

(i) l-(3-piridinil)-piperazin (AC reakcióvázlat)

10,0 g 3-bróm-piridin, 11,0 g pipcrazin és 10,0 g nátrium-karbonát 30 ml amilalkohollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 napon át forraljuk, majd lehűtjük, szüljük és a maradékot etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1 térfogataránytí elegyével végzett eluálás először kis mennyiségű szennyezést, majd a tiszta terméket adja 2,20 mennyiségben olaj formájában.

(ii) N-{4-[2-(4-/3-piridiniI/-l-pipcrazinil)acetilj-fenilj-metánszulfonamid

(AD reakcióvázlat)

Ha az 1. példában ismertetett módon 0,65 g 1 - (3 - piridinil) - piperazint, 1,17 g N - [4 - (bróm - acetii) - fenilj - metánszulfonamiddal reagáitatunk, akkor 0,90 g mennyiségben a 197—198 °C olvadáspont cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a CI8H22N403S képlet alapján:

számított: C 57,73, H 5,92, N 14,96%;

talált: C 57,76, H 5,90, N 14,82%.

20. példa

N-(4-[l-hidroxi-2-(4-/3-piridinÍl/l-piperazinil)-etil]-fenil}-matánszulfonamid

(AE reakcióvázlat)

Ha a 2. példában ismertetett módon 0,37 g 19. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 0,19 g mennyiségben a 194—195 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Cl8H24N403S képlet alapján:

számított: C 57,43, H 6,43, N 14,88%; talált: C 57,57, H 6,53, N 14,79%.

21. példa

N-{4-[2-(4-/l-metil-2-imidazolil/- 1 -piperazini!)-acetil] -fenil] -metánszulf onamid

(i) N-metil-(4-formil-l-piperazinil)karbotiamid

(AF reakcióvázlat)

11,4 g 1-formil-piperazin 120 ml diklór-metánlal készült oldatához 15 perc leforgása alatt csépienként hozzáadjuk 7,30 g metil-izotiocianát 40 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott rcakcióelcgyct szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd nyomnyi mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánból kristályosítjuk. így 14,6 g mennyiségben a lépés cfrrtadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 164—165 C.

(ii) l-(l-metil-2-imidazolil)-piperazin (AG reakcióvázlat)

5,60 g (i) lépés szerinti vegyület 80 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 4,68 g jód-metán 20 ml metanollal készült oldatát, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot piridinben feloldjuk, majd az oldathoz 4,40 g amíno-acetaldehid-dictil-acetált adunk. Az így kapott elegyet 100 'C-on tartjuk 6 órán át, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 ml 2 normál sósavoldatot adunk, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk és ezután bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot OH- formájú Amberlite „IRA 400” márkanevű ioncserélő gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként vizet használva. Az eluátum bepárlásakor kapott csapadékot szilikagélen ismételt kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogataránytí elegyét használva. így 3,40 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 73-74 *C.

Hidroklorid sójának olvadáspontja 237—238 °C.

Elemzési eredmények a C8HMN4 • HC1 képlet alapján:

számított: C 47,40, H 7,46, N 27,64%;

talált: C 47,24, H 7,35, N 27,53%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9