196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196990 2 A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású vegyületek előállítására. Közelebbről a találmány antiaritmiás hatású piperazinil-piridin-származékokés piperazinil-imidazol-származékok előállítására vonatkozik. Felismertük, hogy az (1) általános képletű vegyületek — a képletben I let jelentése (a) adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aminocsoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport (b) aminocsoporttal egyszeresen helyettesített 2-piridinilcsoport vagy (c) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkiicsoporttal helyettesített 2-imidazolilcsoport, R jelentése (a) —NHS02R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartamazó alkil-, vagy — NR'R3 általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, (b) —SOjNlVR3 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport, (d) aminocsoport vagy (e) acetamidocsoport, és X jelentése —(CH2)m— csoport, amelyekben n értéke 1, 2 3 vagy 4, — CO(CH2)„— vagy —CH(OH)(CH2)„— csoport, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3 — túlnyomó része meghosszabbítja a szívizomzatban és az' impulzusvezető szövetekben az akciós potenciál időtartamát és ezáltal növeli az ellenálló képességet a túl korai ingerekkel szemben. így tehát a hatásos vegyületek a Vaughan Williams által ismertetett osztályozás (Anti-Arhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) szerint úgynevezett 111. osztálybeli antiaritmiás hatóanyagok. Hatékonyak mind in vitro, mind in vivo a szívpitvarban, a szívkamrában és az impuízusvezető szövetekben, így felhasználhatók a legkülönbözőbb típusú ventrikuláris és szupraventrikuláris aritmiák, beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt is, megelőzésére és kezelésére. Tekintettel arra, hogy nem változtatják az impulzusvezetés sebességét, a jelenleg hasonló célra ismert hatóanyagoknál (többnyire I. osztályba tartoznak) kevésbé hajlamosak aritmiát kiváltani vagy súlyosbítani, és kevesebb neurológiai mellékhatást okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyülctck közül néhány bizonyos mértékű pozitív inotróp aktivitást is mutat és így különösen előnyösen használható olyan betegeknél, akiknél a szív keringtetési funkciója nem tökéletes. Visszatérve az (1) általános képletű vegyülctck definíciójára, az. R helyén nitro-, amino- vagy acetamidocsoportot tartalmazó vegyületek szintetikus köztitermékként is hasznosíthatók, azon túlmenően, hogy antiaritmiás hatóanyagok. Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében Hét jelentése adott esetben egy vagy 2 helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy aminocsoportta! szubsztituált 3- vagy 4-piridiniIcsoport, R jelentése (a) —NI 1S02R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —NR'R2 általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkílesoport, (b) —SOjNR’R2 általános képletű csoport, amelyben R' és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport vagy (d) aminocsoport, és X jelentése —(CH2)ra— csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4, CO(CHj)„— vagy -Cl I(OH)(CH2)n- csoport, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3. Egy alternatív aspektus!*)! nézve Hét jelentése előnyösen (a) adott esetben amino- vagy metilcsoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport, (b) aminocsoporttal helyettesített 2-piridinilcsoport, vagy (c) metilcsoporttal helyettesített 2-imidazolilcsoport. R jelentése előnyösen (a) —NHS02R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1 —4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di( 1 —4 szénatomot tartalmazó) alkil-arninocsopoit,(b)— S02N1 ÍR1 általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, (c) nitrocsoport, (d) aminocsoport vagy (e) acctamidocsoport. X jelentése előnyösen —Cl 12—, —(Cl 12)2—, -COCH2-, -Goidig- -CO(C1í2)2- -CH(OH)CH2- vagy -CH(OH)(CH2)2- csoport. R jelentésére konkrét példaként említhetjük az -NHS02CH3, -NHS02C2H5, -NHS02N(CH3)2, -S02NH2j -S02NHCH3, -N02, —NHj és —NI-LCOCHj csoportokat. Hét jelentésére specifikus példaként említhetjük a 3-piridinil-, 4 - amino - 3 - piridinil-, 4-piridinil-, 2 - metil- 4 - piridinil-, 3 - metil- 4 - piridinil-, 2 -amino - 4 - piridinil, 4 - amino - 2 - piridinil- és az 1 - metil - imidazol - 2 - ilcsoportot. Hét jelentése előnyösen 4 - piridinil-, 2 - amino - 4 - piridinil- vagy 4 - amino - 2 - piridinilcscport. X jelentése előnyösen —COCH2— vagy —CH(OH)CH2— csoport. R jelentése előnyösen —NHS02CH3, -SOjNH2 vagy—SOjNHCH3 csoport. Hét jelentése a leginkább előnyösen 4 - piridinilcsoport. X jelentése a leginkább előnyösen —COCHj— vagy —CH(OH)CH2— csoport. R jelentése n leginkább előnyösen —NI IS02CH3 csoport. A leginkább előnyös (I) általános képletű vegyület a (II) képletű vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szívpitvar ellenálló képességére kifejtett hatása tanulmányozása céljából fiziológiás sóoldatot tartalmazó fürdőben tengerimalac jobb oldali félpitvarát (hemiatria) helyezzük el, és az egyik végét erőátalakító berendezéshez kapcsoljuk. A szöveteket 1 Hz-nél ingereljük elektromos erőteret létrehozó elektródot (field electrode) használva. Az úgynevezett effektiv ellenálló képességi időszakot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy minden nyolcadik, alapinger (S,) után idő előtti ingert (S2) " vezetünk át a szövetekbe. Az S, és S2 közötti intervallumot fokozatosan növeljük, míg S2 reprodukál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 eo 65 2
