196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 990 4 hatóan megnyúlt választ ad ki. Ezt nevezzük ERP- nek. Ezután meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely az ERP 25%-kal való növeléséhez (ED25) szükséges. ERP-t mérünk továbbá tengerimalac jobb oldali papilláris izmain is, amelyeket fiziológiás sóoldatban inkubálunk. Bipoláris elektródokat használva az izmokat egyik végükön ingereljük, és a felerősödött elektromos aktivitást (elcktrogram) unipoláris felületi elektróddal az ellenkező végükön elvezetjük. Az ERP-t az előbb ismertetett módon, extraingeres módszerrel határozzuk meg. A vezetési időt digitális tárolású oszcilloszkópot használva úgy határozzuk meg, hogy mérjük a mesterségesen előidézett inger és az elektrogram csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amelyre az impulzusnak szüksége van ahhoz, hogy az izom hosszában végighaladjon. Elaltatott vagy öntudaton lévő kutyáknál is mérjük a pitvari és kamrai ERP-értéket a fentiekben ismertetett extraingeres módszerrel, miközben a pitvart vagy a jobb oldali szívkamrát állandó ütemben ingereljük. Néhány (1) általános képlett! vegyület ERP ED25-értéke a következő: ERP ED25 (mól) la sorszáma ED25 1 1X10-« 2 1,7X10~6 7 5X10~5 9 5xl0~® 10 1,5X10~6 11 2X10-5 13 2.2X10-5 15 2,5 X10-5 18 2X10-Í 22 2X10~5 24 2X10-5 27 3,4xl0~6 29 7X10-6 A találmány szerinti gyógyászati készítményeket beadhatjuk mind aritmiában szenvedő betegeknek, mind profilatikusan olyanoknak, akiknél valószínű az aritmia jelentkezése. így például beadhatók orálisan gyógyszerkészítmény-kötőanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulákban önmagukban vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal kombinációban, vagy pedig ízesítő- vagy szfnezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a legcélszerűbben steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más oldott anyagot, például az oldatot izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt. Embereknél olyan szívpanaszok, mint például a ventrikuláris és szupraventrikuláris aritmia (beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt) gyógyító vagy megelőző kezelése céljából várhatóan az (1) általános képletű vegyületek orális dózisa egy átlagos testtömegű felnőtt esetében (70 kg) napi 1—75 mg legfeljebb négyszeri beadással. Az intravénás beadásnál a dózis várhatóan 0,5—10 mg egyszeri beadással. Súlyos mértékű szívaritmiát előnyös intravénásán kezelni, hogy a normál ritmusra gyors legyen a visszatérés. Tipikus felnőtt paciens számára készült tabletták vagy kapszulák egyenként 1—25 mg hatóanyagot tartalmaznak, alkalmas hordozóagyaggal együtt. Miként ez az orvos számára jól ismert, a kezelt személy súlyától és állapotától függ5en a megadott értékektől való eltérések elképzelhetők. A találmány tehát eljárást ad gyógyászati készítmények előállítására is, mely eljárás abban áll, hogy valamely (I) általános képletű antiaritmiás hatású vegyiiletet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/ vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. (1) Ezt a módszert az A reakcióvázlatban bemutatott módon hajthatjuk végre. Az A reakcióvázlatban R, X és Hét jelentése az (1) általános képletnél megadott, míg Q jelentése kilépő csoport, például bróm- vagy klóratom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-oxi- vagy adott esetben például 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal helyettesített fcnilszulfonil-oxicsoport. Q jelentése előnyösen brómatom vagy metil-szulfonil-oxicsoport, különösen előnyösen brómatom. A reagáltatást jellegzetes módon egy alkalmas szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy N,N-dimetil-formamidban, szobahőmérséklet (közel 20 °C) és a reakcióclegy forráspontja közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Célszerű lehet egy további bázis (savmegkötőanyag), például trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte. A reakció befejeződése után a terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon, például a (III) általános képletű vegyületek az (a) és (b) reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatók elő. A brómozást hagyományos módon hajthatjuk végre, például elemi bróm, kloroform és benzoilperoxid (vagy más szabadgyökös iniciátor), vagy e'enii bróm, dioxán és dietil-éter vagy pedig piridinium-bromid-perbromid és ecetsav kombinációját használva. További módszereket mutatunk be a (c)—(g) reakcióvázlatokban. Az (e) rcakcióvázlat szerinti reagáltatás akkor hajtható csak végre, ha R jelentése aminocsoporttól eltérő. Az X helyén —CH(OH)(CH2)n— csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek megfelelő, X helyén —CO(CH2)„— csoportot tartalmazó ketonok hagyományos! redukálásával, például nátrium-bór-hidridet vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázt használva állíthatók elő. A nátrium-bór-hidrid használata előnyös abban az esetben, ha el akarjuk kerülni a nitrocsoportok aminocsoporttá redukálódását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
