196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 989 4 telezhetően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből az orális dózis naponta 1—3 beadással 1—250 mg egy átlagos tömegű felnőttre (70 kg). Az intravénás beadásnál a dózis egy-egy alkalommal 0,1 mg és 100 mg közötti lehel, például akut szív működési elégtelenség esetében. így egy jellegzetes felnőtt beteg esetében az egyes tabletták vagy kapszulák 1,0— 100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, alkalmas gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyaggal kombinációban. A kezelt egyén tömegétől és állapotától függően a fentiektől eltérő dózisokat használhatunk, az orvos számára jól ismert módon. így a találmány szerint előállíthatunk olyan gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy győgyászatilag elfogabató sóját tartalmazzák, szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban. Az (I) általános képletű vegyülctcket a találmány értelméDen többféle módszerrel előállíthatjuk. A) módszer Ezt a módszert a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek is új vegyülctek. A 2. reakcióvázlatban Hét és R jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q jelentése kilépőcsoport, például 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, előnyösen etoxi- vagy metoxiesoport. A ciklizálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű propén-amid-származékot tömény, célszerűen lényegében vízmentes (98%-os) kénsawal kezelünk szobahőmérsékleten, míg a reakció teljessé válik, jellegzetesen 6—48 órán át. Kívánt esetben a reakciósebesség növelése céljából a reakcióelegyet legfeljebb 100 °C -ra melegíthetjük fel. A terméket ezután hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (II) általános képletű propén-amid-származékokat használhatjuk savaddíciós sóik, például hidrokloridjaik formájában is. Jellegzetes reakciót mutatunk be a 3. reakcióvázlatban. A kiindulási anyagként használt (11) áltanános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. A 4. reakcióvázlatban egy olyan jellegzetes módszert mutatunk be, amelyet részletesen ezután a referenciapéldákban ismertetünk. B} módszer Ezzel a módszerrel olyan céltermékék állíthatók elő, amelyeknél Hét az alkilrészben 1—4 szénatomot tartamazó alkil-karbonil-, —C(=0)—R! vagy —C(=0)—R2 csoporttal — ezekben a csoportokban R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — és természetesen legfeljebb kettő 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal van helyettesítve. A módszer végrehajtása során egy, a Hét részben cianocsoporttal szubsztiíuált megfelelő vegyületet valamely R’MgX általános képletű Grignard-reagenssel vagy R5Li általános képletű lítium-származékkal — a képletekben X jelentése jód-, bróm- vagy klóratom és R5 jelentése 1—4 szénatomot, tartalmazó alkilcsoport vagy R1 vagy R2 csoport — reagáltatunk, majd egy sav vizes oldatával, előnyösen egy vizes ásványi savval, például vizes sósavoldattal kezelést végzünk. Előnyös az R5MgBr általános képletű Grignard-reagensek használata. A reagáltatást jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási ciano-szubsztituált vegyületet a Grignard-reagenssel vagy a lftiumvegyiilettel egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban melegítjük, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján, általában 1—6 órán át, ezt követően pedig a savval végezzük a kezelést keverés közben, rendszeint szobahőmérsékleten rövid időn át. A terméket ezt követően szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Jellegzetes reakciót mutatunk be az 5. reakcióvázlatban. A ciano-szubsztituált kiindulási anyagokat hagyományos módon, például a referenciapéldákban ismertetett módon állíthatjuk elő, de hivatkozunk a 0166 533 számú európai szabadalmi leírásra is. Jellegzetes módon a 6. reakcióvázlatban bemutató t módon járhatunk el. C) módszer Ezzel a módszerrel olyan céltermékek állíthatók elő, amelyeknél Met — R1 csoporttal — a csoport jelentése az (I) általános képletnél megadott — és természetesen legfeljebb kettő 1—4 szénatomot te rtalmazd alkilcsoporttal van helyettesítve. A módszer végrehajtása során egy, a Hét részben bróm- vagy jódatommal helyettesített megfelelő kiindulási vegyületet valamely R’—Zn—X általános képletű aril-cink-halogeniddel — a képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatok, a reagáltatást célszerűen palládium-katalizátor jelenlétében végezve. X jelentése előnyösen Hóratom. Előnyös továbbá Hét csoportban jód- i tómmal szubsztituált kiindulási anyagot használni. A reagáltatást jellegzetes módon úgy hajtjuk 'égre, hogy a bróm- vagy jód-szubsztituált kiindulási anyagot az aril-cink-halogeniddel palládiumkataüzátor, előnyösen tetrakisz - (írifenil - foszfin) - palládium és egy alkalmas szerves oldószer, például etrahidrofurán jelenlétében melegítjük, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján, általában 1—24 órán it. A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Jellegzetesen a 7. és 8. reakcióvázlatokban bemutatott módon járhatunk eL A bróm- és jód-szubsztituált kiindulási anyagokat szintén hagyományos módon, például a korábban már említett 0 166 533 szánni európai szabadalmi leírásba ismertetett módon állíthatjuk elő. Jellegzetesen a 9. reakcióvázlatba bemutatott módon járhatunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
