196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196989 6 D) módszer Ezzel a módszerrel olyan céltermékek állíthatók elő, amelyeknél Hét az álkérészben 1—4 szénatomot tartalmazd alkil-szulfiníl-fcnílcsoportta! helyettesített. A módszer végrehajtása során egy, az álkérészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-fenilcsoporttal helyettesített megfelelő kiindulási vegvüietet egy alkalmas oxidálószerrel, például 3-klórperbenzoesawal (a leírásban és a reakcióvázlatokban használt rövidítéssel: m-CPBA) keverjük alkalmas szerves oldószerben, például diklór-metánban 0 °C-on, általában 0,5—3 órán át. A terméket azután ismert módon különíthetjük, el és tisztíthatjuk. Az ilyen típusú reaciókra jellegzetes példaként említhetjük all. reakcióvázlatban bemutatott reagá Itatást. E) módszer Ezzel a módszerrel olyan céltermékek állíthatók elő, amelyeknél Hét az álkérészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-fenilcsoporttal helyettesített. A módszer végrehajtása során úgy járunk el, hogy egy, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-fenilcsoporttal szubsztituált megfelelő kiindulási vegyületet alkalmas oxidálószenei, például 3-klór-perbenzoesawal vagy hidrogén-peroxidclal reagáltatunk. A reagáltatást jellegzetesen úgy hajtjuk végje, hogy az aíkii-szulfinilcsoporttal szubsztituált kiindulási vegyületet 3-klór-perbenzoesawal keveijiik alkalmas szerves oldószerben, például diklor-rnetánban legfeljebb 30 °C-ort, általában .0,5—3 órán át. A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Az ilyen típusú reakciókra jellegzetes példaként említhetjük a 12. reakcióvázlatban bemutatott reagáltatást. Alternatív módon az Rl helyén az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulíonilcsoporttal (és természetesen legfeljebb kettő 1—4 szénatomos alkifcsoporíta!) helyettesített feni leső portot hordozó célvegyületek előállíthatók a megfelelő, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoporttal helyettesített vegyületek közvetlen oxidálásával, az oxidálószert fölöslegben (legalább két mólekvivalensnyi mennyiség) használva. F) módszer Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatok a 13. reakcióvázlatban bemutatott módon az. úgynevezett Goldberg-reakcióban is. A 13. reakcióvázlatban Q jelentése kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatoin. Q jelentése előnyösen brómvagy jódatom. A reagáltatást rézkatalizátor, például finom aprftású rézből és ónból álló rézötvözet használatával hajtjuk végre. A kálium-karbonát hasznosítható például bázisként. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy egy (XV) általános képlett! brómk nolont a heterociklussal reagáltatunk az említett rézötvözet kálium-karbonát és jód jelenlétében, legfeljebb 200 °C-ra történő melegítés közben alkalmas szerves oldószerben, például N - meri! - 2 - pirrolidonban, A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A kiindulási kinolon-származékok ismert vegyületek (lásd a 0148623 számú európai szabadalmi leírást), vagy hagyományos módszerekkel állíthatók elő. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákká! kívánjuk megvilágítani. I. példa ő-(2-Acetil-4-metil-imidazo?-l-il)-8-metil-2-(lH)-kino!on • 0,25 I120 (14, reakcióvázlaí) 0 °C-on keverés közben 1 cm3 98 tömeg%-os kénsavhoz hozzáadunk 0,33 g transz. - I - 14 - [N - (3 - etoxi - propén - amido)] - 3 - inetil - lenit) - 2 - aceti! - 4 - mefil - imidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20 °C-on) 24 órán át állni hagyjuk és ezután óvatosan 20 g jégre öntjük. Az, ekkor kapott oldat pl'-értékét telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal 8- ra beállítjuk. Ezt követően a kapott bázikus elegyet 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot etil- acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 0,13 g mennyiségben a 312—314 °C olvadásponté dm szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Cl6H13N3O.0,25 H2Q képlet alapján: számított: C 67,3, H 5,4, N 14,7%; talált: C 67,3, H 5,5, N 14,5%. 2. példa 6-(5-Acetil-2,4-dimetil-imidazol-í-il)-8-metil-2-(l H)-kinolon A cím szerinti 240—242 °C oívadáspontú vegyüietet az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a megfelelően helyettesített propén amid-származékból és 98%-os kénsawa! állítjuk elő. Elemzési eredmények a C,7H17N302 képlet alapján: számított: C69,2, H 5,8, N 14,2%; talált: C 69,0, H 5,8, N 14,4%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
