196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196 989 26 rahídrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 16,42 ml 1,55 mólos n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd 30 perc elteltével 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegy pll-értékét telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re beállítjuk, majd metanol és etil-acetát 1:19 térfogatarányü eiegyébő! 100 ml-rel, ezután pedig metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányü elegyéből 200-200 ml-rel kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányü elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott csapadékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely spektroszkópiásan vizsgálva azonosnak bizonyul a 4. referenciapélda szerinti termékkel. Olyan további frakciók- is eluálódnak, amelyeket kombinálva és bepárolva 2,28 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és 6 - (2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon elegyér.ek bizonyul. 34. referenciapélda A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (XIV) általános képletű, 274—276 °C olvadáspontú 6 - (4,5 - dijód - 2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon, kiindulási anyagként a 32. referenciapélda szerinti vegyületet, jód-monokloridot, nátríum-acetátot és ecetsavat használva. Elemzési eredmények a C14IIi2l2N_(0 • H20 képlet alapján: számított: C 33,0, H 2,8, N 8,3%; talált: C 33,1, H 2,4, N 8,5%. 35. referenciapélda (az 5. referenciapélda alternatívája) 6 - (4 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 -(III) - kinolont állítunk elő a 32. rcfercnciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon, kiindulási anyagként a 0 148 623 sz. európai szabadalmi leírás 67. referenciapéldájában ismerteit 6 - bróm - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolont, 4-metilimidazolt, réz-bronzot, kálium-karbonátot és jódot használva kiindulási anyagként. A termék spektroszkópiásan vizsgálva azonosnak bizonyul az 5. referenciapélda szerinti termékkel. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű kinolon-származékok — a képletben Hét jelentése egy, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó az alkil-karbonil-, —R1, —C(=0)—R' vagy —C(=0)—R2 csoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imidazol-1 -il-esoport és az említett csoportokban R, jelentése feníleseport, amely adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-mctil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilvagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-aminocsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített tvíazolílcsoport, továbbá R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Q jelentése kilépőcsoport, míg Hét és R jelentése a tárgyi körben megadott — vagy savaddíciós sóját ciklizáljuk, vagy b) Hét jelentésében —R1 csoporttól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű kinolonszármazékok előállítására egy, Hét helyén cianocsoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó akilcsoporttal helyettesített imidazol - 1 - i! - csoportot tartalmazó (I) általános képletbe megfelelő kiindulási anyagot — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R5— Mg—X vagy R5—Li általános képletű reagenssel — a képletben R5 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy — R! vagy —R2 csoport, és az utóbbiak jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, és ezután eg}' sav vizes oldatával kezelést végzünk, vagy c) Hét jelentésében —R1 csoporttal helyettesített imidazol-1-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, Hét helyén jód- vagy brómatommal és egy vagy kettő 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportial helyettesített imidazol-1-il-csoportot tartalmazó (í) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagot — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R1—Zn—X általános képletű aril-cink-halogeniddel — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódalom — reagáltatunk palládium-katalizátor jelenlétében, vagy d) valamely (XV) általános képletű kinolonszármazékot — a képletben Q jelentése kilépőcsoport, és az R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely Het-H általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek alkálifémsójával reagáltatunk rézkatalizátor j elenlétében, és ezután kívánt esetben egy képződött, Hét-helyettesítőben alkil-tio-szubszíituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Het-helyettesítőben alkil-szulfinil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vcgyüictté és az utóbbit Het-hclycítesftőben alkíl-szulfonil-szubsztituenst tartalmazó (1) általános képletű vegyületté oxidálunk. (Elsőbbsége: 1986. 11. 27.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
