196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196989 22 mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 32,25 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan nyers csapadék formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a 22. referenciapéldában. 24. referenciapélda 4-jód-2-metil-imidazol (32. reakcióvázlat) Nitrogén atmoszférában —70 °C-on keverés közben 20,5 g 4,5 - dijód - 2 - metil - imidazol 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 86 ml 1,43 mólos, n-hexánnal készült n - butil - lítium - oldatot. 15 perc elteltével 20 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményíljük, a koncentrátumhoz 100 jní vizet adunk és a pH-értéket 8-ra beállítjuk 2 mólos sósavoldattai. A vizes fázist ezután 150-150 ml diklór-metánna! háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumoí magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 9,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan csapadék formájában, amelyet spektroszkópiás úton azonosítunk és további tisztítás nélkül felhasználunk a 17. referenciapéldában. 25. referenciapélda 4,5-dijód-2-metil-imidazol (33. reakcióvázlat) Nitrogén atmoszférában —70 'C-on 8,2 g 2-metil-imidazol és 20,2 g trietil-amin 200 ml diklcr-metánnal készült oldatához 1,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 32,5 g jód-monoklorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd —30 °C-ra melegítjük, és ezután 200 ml vízbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és etil-acetát és hexán clegyéből átkristályosítjuk. így 18,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet spektroszkópiásan azonosítunk és további tisztítás nélkül a 24. referenciapéldában felhasználunk. 26. referenciapélda 2-acetil-4-metiI-imidazol (34. reakcióvázlat) Nitrogén atmoszférában —40 ”C-on keverés közben 1,84 g 1 - (dietoxi - metil) - 4 - metil - itnidazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 7,7 ml 1,43 mólos, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oklatot, majd 30 perc elteltével 1,11 ml N,N-dimetil-acetamidot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml 2 mólos sósavoldatba öntjük, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer nossuk. A vizes fázist ezután 10%-os nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 40-40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített és magézirm-szulfát fölött szárított szerves extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagéién kromatografáljuk, eluálószerként etil-aceátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása és bcpárlása útján 0,47 g mennyiségben a 113— 115 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C6H8N20 képlet alapján: számított: C58,í, H 6,5, N 22,6%; talált: C 58,1, H 6,5, N 22,8%. 27. referenciapélda l-(dietoxi-metil)-4-metil-imidazol (35. reakció vázlat) Összekeverünk 16,4 g 4 - metil - imidazolf, 118,4 g ortohangyasav-trietilésztert és 1 g p-toluolszulfonsavat, majd az így kapott keveréket 130 °C- on addig melegítjük, míg az etanol fejlődése abbamarad (ehhez közel 2 órára van szükség). Az illékony anyagokat ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot vákuumdesztillálásnak vetjük alá 1 g vízmentes nátrium-karbonátról. így 22,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 126—130 “C 6,65 • 10- Pa nyomáson. A terméket spektroszkópiás módon azonosítjuk és további tisztítás nélkül a 26. rcfcrcncíapéldában felhasználjuk. 28. referenciapélda (a 2. referenciapélda szerinti módszer alternatívája) 6-(4-ciano-2-metil-imidazol-l-il)- 8 metil-2-(l H)-kino!on (36. reakcióvázlat) —70 °C-on nitrogén atmoszférában keverés közben 3,57 g 6 - (5 - klór - 4 - ciano - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 17,5 ml 1,5 mólos, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd 15 perc elteltével 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, és a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd 150-150 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
