196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196989 24 metil-aeetáttal négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása ütján kapott csapadékot etil-acetát és metanol elegyébcn forraljuk, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 0,71 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely spektroszkópiásan vizsgálva azonosnak bizonyul a 2. referenciapélda szerinti termékkel. 29. referenciapélda 6-(5-klór-4-ciano-2-metil-imidazol-l~il)- 8 -metil-2-( 1 H)-kinolon (37. reakcidvázlat) Keverés közben 1,0 g 6 - (5 - klór - 4 - jód - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon, 0,45 g réz(])-cianid és 0,09 g palládiumacetát 5 ml 1 - metil - pirrolidonnal készült elegyét 160 'C-on tartjuk 4 órán át, majd lehűtjük és 30 ml vizes ammónium-hidroxid oldatba (sűrűsége 0,880) öntjük. Ezután 150-150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:200 térfogatarányü elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása útján 0,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet spektroszkópiásan azonosítunk és közvetlenül további tisztítás nélkül felhasználunk. 30. referenciapélda A 12. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 288—290 “C olvadáspontú, (XIII) képletű 6 - (5 - klór - 4 - jód - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon, kiindulási anyagként jód-monokloridot, nátrium-acetátot, ecetsavat és 6 - (5 - klór - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolont használva. Elemzési eredmények a C14HUC11N3 képlet alapján: számított: C42.1, H 2,8, N 10,5%; talált: C 42,4, II 2,9, N 10,8%. 31. referenciapélda 6-(5-klór-2-metil-imidazol-l-il)- 8~metil-2-(lH)-kinolon • 0,25 HzO (38. reakcidvázlat) Szobahőmérsékleten 0,24 g 6 - (2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil 2 - (1H) - kinolon és 0,14 g N - klór - szukcinimid 10 ml diklór-mctánnal készült elegyét 2 órán át keverjük, majd közvetlenül a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:20 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 0,18 g mennyiségben a 258—261 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CI4HnClN30 - 0,25 H20 képlet alapján: számított: C 60,4, H 4,5, N 15,1%; talált: C 60,4, H 4,4, N 15,1%. J2. referenciapélda 6-(2-metil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon (a 0 166 533 sz. európai szabadalmi leírás 4. példája szerinti módszer alternatívája; 39. reakcióvázlat) Nitrogén atmoszférában keverés közben 23,8 g 6 - bróm - 8 - metil -2 - (1H) - kinolon (lásd a 0 148623 sz. európai szabadalmi leírás 67. referenciapéldáját), 16,4 g 2 - metil - imidazol, 6,4 g, rézből és ónból álló rézötvözet, 13,8 g kálium-karbonát és néhány jódkristály 60 ml 1 - metil - 2 - pirrolidonnal készült keverékét 180 “C-on melegítjük 24 órán át, majd lehűtése után metanol és diklórmetán 1:1 térfogatarányú elegyéből 500 ml-be öntjük. Az így kapott keveréket keverést követően „Solkafloc” (cellulóz:bázisú szűrési segédanyag márkaneve) anyagon átszűrjük. A szűrletet 200 ml vízbe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 250-250 ml diklór-metánnal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:11 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 14,9 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amely spektroszkópiás vizsgálatának tanúsága szerinti azonos a 0 166 533 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés 4. példája szerinti termékkel. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk. 33. referenciapélda (a 4. referenciapélda szerinti módszer alternatívája) 6-(4-jód-2-metil-imidazol-l-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon (40. reakcióvázlat) Nitrogén atmoszférában —30 'C-on keverés közben 5,0 g 6 - (4,5 - dijód - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil -2 - (1H) - kinolon 100 ml tet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
