196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19

196 989

20

térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása majd bepárlása eredményeképpen csapadékot kapunk, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristáíyosftva 4,0 g mennyiségben a 146—148 °C olvadásponté cím szerinti ve gyűlölet kapjuk.

Elemzési eredmények a Cj.H^NjCM képlet alapján:

számított: C 38,5, H 2,9, N 12,2%;

talált: C 38,5, H 3,1, N 12,4%.

18—20. referendapélddk

Az előző referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a (XI) általános képlett! vegyidet ok, kiindulási anyagként 5 - fluor - 2 - nitro - toluolt, megfelelően helyettesített imidazole és nátrium-karbonátot használva.

A referenciapélda

száma

Hét

C11 ..... . Elemzési eredmények (%) Elkülönített forma ( C) (számfto« értékek zárójelben)

C H N

18

(Vili)

szabad bázis

59,7

5,1

16,3

képletű csoport

157-159

(60,2

5,0

16,2)

19

(VI)

szabad bázis

61,0

5,1

19,6

képletű csoport

144-147

(60,8

5,1

19,3)

20

(VII)

szabad bázis

62,3

5,7

18,2

képletű csoport

135,5-138

(62,0

5,7

17,9)

21. referenciapélda 30

5-acetil-l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol

(30. reakcióvázlat) 35

Nitrogén atmoszférában —70 °C-on keverés közben 9,3 g 1 - (4 - amino -3 - metil - fenil) - 5 - ciano - 2,4 - dimetil - imidazol - 100 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzá- 40

adunk 219 ml 1,5 mólos, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez cscp- 45

penként hozzáadunk 50 ml vizet, majcí 50 ml 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk és vízfürdőn 5 percen át melegítjük. Ezt követően a pH-értéket 10%-os nátrium - karbonát - oldattal 9-re beállítjuk, majd 200-200 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű sziükagélén kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 55 1:1 térfogatarányú elegyével megkezdve. Az ekkor kapott első frakciókból 2,9 g mennyiségben reagálatlan kiindulási anyag különíthető el. Hexán és etil-acetát 1:4 térfogat arányú elegyéyel végzett további eluálás, majd a megfelelő frakciók kombiná- 60 lása és bepárlása eredményeképpen a cím szerinti vegyületet kapjuk 5,6 g mennyiségben olaj formájában, amelyet azután all. referenciapéldában ismertetett eljárásnál használunk fel további tisztítás nélkül. 65

22. refercnciapélda

A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (Xll) képletű, 152—

155,5 °C olvadáspontú vegyület, kiindulási anyagként 1 - (4 - amino - 3 - metil - feni!) - 5 - jód -2,4 - dimetil - imidazolt és réz(I)-cianidot használva, azonban palládium-acetát katalizátor alkalmazása nélkül.

Elemzési eredmények a C13Hl4N4 • 0,33 H20 képlet alapján:

számított: C67,2. H 6,4, N 24,1%;

talált: C 67,1, H 6,1, N 24,0%.

23. referenciapélda

l-(4-amino-3-metil-fenil)-5-jód-2,4-dimetil-imidazol

(31. reakcióvázlat)

Keverés közben 25,4 g 1 - (4 - amino - 3 - metil - fenil) - 2,4 - dimetil - imidazol 10 ml kénsavval készült, —10 °C -ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 21,8 g ezüst-szulfátot és 35,5 g tört jódot. Az így kapott reakcióelegyet 55 °C-on Untjuk 2 órán át, majd lehűtjük és 500 g jégre öntjük. Az ekkor kapott keverék pH-értékét óvatosan 8-ra beállítjuk tömény ammónium-hidroxidoldat (sűrűsége 0,880) adagolása útján, majd ezután 500-500 ml kloroformmal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot „Árbocéi" márkanevű, szilícium-dioxid típusú szűrőanyagon átszűrjük, majd 200 ml telített nátrium-tioszulfát oldattal

11