196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
51 196986 52 (70,0 mmol) szilárd 5 - oxo - 1 - (fcnil - metil) - N- (2 - propil) - 3 - pirrolidin - karboxamidot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a keveréket csepegtetve 8 ml vízzel, 8 ml 15%-os vizes nátriumhidroxiddal és 24 ml vízzel kezeljük; a végső adagolást tjtrálva végezzük, szemcsés csapadék előállítására. A szilán! anyagot szűréssel eltávolítjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet vákuumban bepáfoljuk. 15,6 g 1 - (fenil - metil) - N - (2 - propil) - 3 - pirrolidin- metánamint kapunk sűrű szirup alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. N-(2-propil)-3-pirrolidin-metánamin 13,4 g (58,0 mmol) 1 - fenil - metil - N - (2 - propil) - 3 - pirrolidin - metánamin, 1,0 g 20%-os palládium-szén és i30 ml metanol keverékét hidrogén atmoszférában rázatjuk, kb. 4,5XlO5 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten, 24 órán át. A katalizátort celiten keresztül való szűréssel eltávolítjuk; a szűrletet betöményftjük és vákuumban desztilláljuk. 6,3 g N - (2 - propil) - 3 - pirrolidin - metánamint kapunk, fp. 58—60 *C (4,7X KP Pa). 79. példa 2-[(3-pirrolidinil-metil) amino]-etanol N-(2-hidroxi-etií)~5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidin-karboxamid 46,7 g (1200 mól) 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karbonsav - metilészter (J. Org. Chem. 26, 1519, 1961), 36,7 g (1600 mól) 2-amino-etanol és 500 ml metanol keverékét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük, és 3X100 ml 1 N nátriumhidroxiddal extraháljuk. A vizes réteg pH- ját 5-re állítjuk be, 3X150 ml díklórmetánnal extraháljuk, majd a pH-t 8-ra állítjuk be és az elegyet ismét extraháljuk 3x150 ml diklórmetánnal. A vizes réteget csökkentett nyomáson betöményftjük és a kapott szuszpenziót diklórmetánnal kevertetjük. A sókat szűréssel eltávolítjuk. Az egyesített szerves rétegeket magnéziumszuífát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 47,9 g N - (2 - hidroxi - etil) - 5 - oxo - 1 - (fenil - metil)- 3 - pirrolidin - karboxamidot kapunk olaj alakjában. Ezt tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2-{[(l-/Fenil-metil/-3-pirrolidinil)metil]aminojetanol 46,66 g (0,178 mol) N - (2 - hidroxi - etil - (5 - oxo - 2 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karboxamidot 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és ezt az elegyet csepegtetve hozzáadjuk egy olyan szusznenzióhoz, amely 20,25 g (0,534 mól) lítiumalumínium-hidridet tartalmaz 150 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük. A feldolgozást ügy végezzük, hogy egymás után 20 ml vizet, 20 ml 15%-os nátrinmhidroxidot, majd 60 mT vizet adagolunk. A reakcióelegyet szüljük és a csapadékot etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményftjük, a maradékot diklómietánban felvesszük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 32,31 g 2 - {[(1 - /fenil - metil/ - 3 - pirrolidinil) - metil] - amino] - ctanolt kapunk olaj alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2-[ (3-Pirrolidinil-metil)-amino] -etanol 32,32 g 2 - {[(1 - /fenil - metil/ - 3 - pirrolidinil) - mcíil] - amino] - etanol, 330 ml metanol és 3 g 20% os palládium-szén keverékét hidrogén atmoszférában rázatjuk, kb. 4,5XlO5 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten, 18 órán át. Az oldószereket ekkor csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk (fp. 129—131 °C, 2,0xl02 Pa). 11,43 g 2 - [(3 - pirrolidinil - metil) - amino] - etanolt kapunk. 80. példa 1,1 -D imetil-etil- [ 1 -(difenil-metil)-3-azefidiniI]-karbamát 12,2 g (51,2 mmol) 1 - (clifonll - metil) - 3 - azetidinamint feloldunk 34 ml víz és 100 ml terc.butanoi elegyében és hozzácsepegtetünk 11,4 g (52 mmol) di-terc.butii-dikarbonátot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 60 °C-on, majd szobahőmérsékleten 18 órán át tartjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 14,3 g 1,1 - dimetil - etil - [1 - difenil - metil) - 3 - azetidinil] - karbamátot kapunk, op. 148—153 °C. l,l-Diineti!-elil-(3-azetidinil)-karbamát 14,2 g (42,0 mmol) 1,1 - dietil - etil - [1 - (difenil - metil) - 3 - azetidinil] - karbamátot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 2 g 20%os palládium-szénnel rázatjuk hidrogén atmoszférában, 4.5X105 Pa nyomáson, 24 órán át. A reakcióelegyet celiten szűrjük át és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot többször elderzsöljük hexánnal; oldhatatlan maradékként 6,5 g 1,1 - dimetil - etil - (3 - azetidinil) - karbamátot kapunk, op. 138—140 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
