196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 196986 48 boxamidot kapunk fehér sziláid anyag alakjában, op. 97-99 °C. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben. N-etil-1 -(fenil-metil) 3-pirrolidm-metánamin 108,68 g (2,860 moll lítium-alumíniumhidridet 800 ml tetrahidrofuránoan szuszpendálunk és az oldathoz csepegtetve, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 194,5 g (0,790 mol) N - etil - 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karboxamid 600 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet tartalmazó lombikot jégfürdőben lehűtjük és 108 ml vizet, 108 ml 15%-os nátriumhídroxidot és 324 ml vizet adagolunk. A kivált szilárd anyagot szűrjük és forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket betöményítjük, a maradékot diklórmetánban oldjuk, az oldatot szűrjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 151,9 g N - etil - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - mctánamint kapunk olaj alakjában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. N-etil-3-pirrolidin-metánamin 151,65 g (0,695 mol) N - etil - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - metánamin, 5 g 20%-os palládium-szén és 1100 ml etanol keverékét hidrogén-atmoszférában rázatjuk kb. 4,5X105 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten, 21,6 órán át. Újabb 5 g 20%os palládium-szenet adagolunk és a hidrogénezést 24 órán folytatjuk. A katalizátort szüljük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot. vákuumban (88—91 °C, 13,1 • 102 Pa) desztilláljuk; 66,0 g N - etil - 3 - pirrolidin - metánamint kapunk. 75. példa N-(2,2,2-trifluor-etil)-3-pirrolidin-metánamin 5-Oxo-l-(fenil-metil)-N-(2,2,2-trifluor-etil)- 3 -pi rroiidi n-karboxa m id 21,9 g (0,100 mól) 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karbonsav - metílésztert 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, nitrogén atmoszférában és 24,32 g (0,150 moí) karbonil-diimidazolt adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on, majd 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadjuk 13,55 g (0,100 mól) 2,2,2 - trifluor - etilamin - hidroklorid és 15,22 g (0,100 mól) 1,8- diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 100 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük és 3X150 ml telített nátriumhidiogénkarbonát oldatta! mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket szilikagél oszlopkromatográfiával, etilacetát alkalmazásával tisztájuk. 8,50 g 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - N - (2,2,2 - trifluor - etil) - 3 - pirrolidin - karboxamidot kapunk, op. 110-112 °C. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben. l-(Fenil-metil)-N-(2,2,2-trifluor-etil)-3-pirrolídin-metánamin 8,50 g (28,3 mól) 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - N - (2,2,2 - trifluor - etil) - 3 - pirrolidin - metánamin 100 ml tetrahidrofuránnal elkészített szuszpenzióját csepegtetve hozzáadjuk 3,22 g (84,9 mmol) l'tiumalumír iumhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át visszaíolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 3,2 ml vizet, 3,2 ml 15%-os nátriumhidroxidot és 9,6 ml vizet. A kicsapódott sókat szűrjük és forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bitöményítjük. A maradékot diklórmetánban felvesszük, szüljük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk: 7,15 g 1 - (fenil - metil) - N - (2,2 - 2 - trifluor - etil) - 3 - pirrolidin - metánamint kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. N-(2,2,2-trifluor-etiI)-3-pirrolidinmetánamin 7,15 g (26,3 mmol) 1 - (fenil - metil) - N - (2,2,2 - trifluor - etil) - 3 - pirrolidin - metánamin, 100 ml metanol és 0,7 g 20%-os palládium-szén keverékét hidrogén-atmoszférában rázatjuk kb. 4,5XÍ05 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 24 órán át. A katalizátort szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A mansdékot vákuumban (63—65 °C, 3,7X102 Pa) desztilláljuk; 2,55 g N - (2,2,2 - trifluor - etil) - 3 - pirrolidin - metá ramint kapunk. 76. példa N-propil-3-pirrolidin-metánamin 5-Oxo-l-(fenil-metil)-N-propil-3-pirrolidin-karboxamid 10,96 g (50 mmol) 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karbonsavat 150 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 9,73 g (60 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A reakcióelegyet 1 órán át 60 °C-on tartjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és 4,13 g (70 mmol) n-propilaminnal kezeljük. 2 órán át való kcveríetés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk éter és víz között. A szerves réteget vízzel, majd 1 N sósavval mossuk, magnéziumszulfát felett szárít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
