196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 196986 46 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat — op. 173—175 °C — és a 10 - (brómacetil) - 9 - fluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7H - pirido[l,2,3 - de] 1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsavat, op. 224—225 *G 71. példa 7-Acetil-6,8-difkior-l-(2-fhior-ctil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboasav 1,62 g (34,0 mmol) nátríumhidridhez (50%-os olajos diszperzió, pentánnal mosott) 250 ml dimetilformamidban hozzáadunk 10,0 g (34 mmol) 7 - acetil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert, amelyet szobahőmérsékleten 100 ml dimetilformamidban oldottunk. Az elegyet 2 órán át kevertetjük, és hozzáadunk 13,0 g (2,4 egyenértéknyi) 1 - bróm - 2 - fluor - etánt. Az elegyet egy éjjelen át 50 °C-on kevertetjük. Betöményítjük, majd megosztjuk víz és diklórmetán között. A diklórmetános réteget betöményítjük és a maradékot oszlopkromalográfiáva! tisztítjuk. 3,75 g 7 - acetil - 6,8 - difluor - 1 - (2 - fluor - etil) - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk, op. 155—156 °C. Ezt az anyagot 2 N sósavval és 2 - propanoilal mint társoldószerrel hidrolizáljuk. 2,95 g 7 - acetil -6,8 - difluor - 1 - (2 - fluor - etil) - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 215-216 “C. 72. példa 6,7,8-Trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav Hasonló módon a 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert átalakítjuk 6,7,8 - trifluor - 1 - (2 - fluor - etil) - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavvá, op. 207-211 'C. 73. példa N-metil-3-pirroIidin-metánamín N-metil-5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidinkarboxamid 100 100 g (0,43 mól) 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - pirrolidin - 3 - karbonsav - metilészter (J. Org. Chem. 26, 1519, 1961), 500 ml metanol és 100 g (3,2 mól) metilamin keverékét 100 °C-on 16 órán át nyomás alatt, reaktorban tartjuk. A reakcióeiegyet lehűtjük és az ammóniát és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánban vesszük fel és mossuk, 3x100 ml 1 N nátriumhidroxiddal. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 68,3 g N - metil - 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karboxamidot kapunk szilárd fehér anyag alakjában; op. 82,5-83,0 ‘C. Elemzési eredmények a CnH16N202 képletre: számított: C 67,22, H 6,94, N 12,06; talált: C 66,98, H 6,69, N 12,02. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben. N-metil-l-(fcnil-metif)-3-pirrofidinmetánamín 37,40 g (1,00 mól) Iftium-alumfniumhidrídet 1000 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és az elegyhez csepegtetve, nitrogén alatt hozzáadjuk 88,3 g (0,380 mol) N - metil - 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - karboxamid tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lombikot jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 37,4 ml vizet, 37,4 ml 15%-os nátriumhidroxidot és 112,2 ml vizet. A kicsapódó szilárd anyagot szűrjük és forró etanollal mossuk. Az egyesített szűrletekct betöményítjük, majd diklórmetánban oldjuk, szűrjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 68,68 h N - metil - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - metánamint kapunk olaj alakjában. Ezt az anyagot a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel. N-metil-3-pirrolidin-metánamin 67,28 g (0,32 mol) N - metil - 1 - (fenilmetil) - 3- pirrolidin - metánamin, 3 g 20%-os palládiumszén katalizátor és 600 ml metanol elegyét 4,5X105 Pa nyomáson, hidrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 18 óra hosszat rázzuk. Újabb 3 g 20%-os palládium-szén katalizátort adagolunk, és a hidrogénezést 6,5 óra hosszat folytatjuk. További 3 g 20%-os palládium-csontszén katalizátort adunk a reakcióelegyhez és a hidrogénezést újabb 4,5 óra hosszat folytatjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 8,32 g N - metil- 3 - pirrolidin - metánamint kapunk. 74. példa N-etil-3-pirrolidin-metánamin N-etil-5-oxo-l-(fenil-metil)-3-pirrolidinkarboxamid 200 g (0,86 mól) 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - pirrolidin - karbonsav - metilészter (J. Org. Chem. 26, 1519, 1961), 100 ml metanol és 200 g (4,4 mól) etilamin keverékét 100 °C-on tartjuk egy nyomás alá helyezett reaktorban, 17,2 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük és a fölös mennyiségű etilamint és metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot diklórmetánban felvesszük és 3x150 ml 1 N nátriumhidroxiddal mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 104,6 g N - etil - 5 - oxo - 1 - (fenil - metil) - 3 - pirrolidin - kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
