196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 196986 Elemzési eredmények C151I|5N203FS képletre: számított: C 55,88, H 4,69, N 8,69, S 9,95; talált: C 55,77, H 4,78, N 8,43, S 10,15. 68. példa 7-Acetil-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 2,6-Difluor-acetofenon 64,19 g (455 mmol) 2,6 - difluor - benzonitrilt 300 ml dietiléterben oldunk és az oldathoz 1 óra alatt, —78 °C-on, hozzáadunk 650 ml 1,6 M (2,0 egyenértéknyi) metil-lítiumot. Az elegyet 2,5 órán át —78 °C -on kevertetjük, majd 250 ml 6 N sósavval kezeljük. A reakcióelegy hőmérsékletét 5 ”C-ra emeljük, és egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A rétegeket elkülönítjük, majd a vizes réteget diklórmetánnal mossuk. Az éteres és diklórmetános rétegeket egyesítjük, szárítjuk és betöményftjük. Olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítunk. 61 g 2,6 - difluor - acetofenont kapunk világossárga folyadék alakjában; ÍR (folyadékfilm): 1709, 1622 cm'1. 2,6-Difluor-3-nitro-acetofenon 100 ml cc kénsavhoz 0 °C-on lassan, 20 perc alatt, a hőmérsékletet 0—10 °C-on tartva hozzáadunk 17,0 g (109 mmol) 2,6 - difluor - acetofenont. Ehhez az oldathoz —5 °C-on hozzáadjuk 20 ml cc kénsav és 6,5 ml 70%-os salétromsav keverékét, amelyet az adagolás előtt 0 °C-on készítettünk el. A nitrálószert olyan sebességgel adagoljuk, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C-on tartsuk. A reakcióelegyet ezután 20 percen át kevertetjük és jégre öntjük. A keveréket kétszer extraháljuk diklórmetánnal. A diklórmetános réteget szárítjuk és betöményítjük. így egy olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítunk. 14,8 g 2,6 - difluor - 3 - nitro - acetofenont kapunk halványsárga olaj alakjában. ÍR (folyadékfilm): 1715, 1620, 1590, 1540, 1350 cm-1. 3-Acetil-2,4-difluoranilinornetilén-malonsavdietilészter 18,1 g (90,0 mmol) 2,6 - difluor - 3 - nitro - acetofenonhoz metanolt, Raney nikkelt és hidrogéngázt adagolunk. Miután a keverék felvette az elméleti mennyiségű hidrogént, fölös mennyiségű metilénmalonsav-dietilészterbe szűrjük át. A metanolt eltávolítjuk és a keveréket toluollal kezeljük, majd ennek ledesztillálásával a térfogatot felére csökkentjük. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük és a maradékot éter:pentán eleggyel kevertetjük. 24,4 g 3 - acetil - 2,4 - difluoranilinometilén - malonátot kapunk, op. 82—84 ”C. 7-Acetil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoün-karbonsav-etilészter 380 ml, Yisszafolyató hűtő alatt forralt Downtherm A-hoz 3 részletben hozzáadunk 14,4 g (42,2 mmol) 3 - acetil -2,4 - difluor - anilinornetüén - malonátot. A reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. Lehűlés után 500 ml pentánnal kezeljük. A szilán! anyagot szüljük és éter: pentán eleggyel mossuk. 7,9 g 7 - acetil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk, op. 267—270 °C. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. 22,3 g (76,6 mmol) 7 - acetil - 6,8 - difluor - 1,4 dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert 900 ml dimetilformamidban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 25,6 g (2,5 egyenértéknyi) káliumkarbonátot és 22 ml (3,6 egyenértéknyi) etiljeid időt. Az elegyet egy éjjelen át 45 °C-on kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot vízben oldjuk és diklórmetánban extraháljuk. A dik- Iórmeíános réteget betöményítjük, és a visszamaradó olajat szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 10,5 g 7 - acetil - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk, op. 129—130 °C. 400 mg (1,23 mmol) ilyen anyaghoz hozzáadunk 5 m! 6 N sósavat és a szuszpenziót egy éjjelen át 85 °C-cn kevertetjük. Szűréssel 310 mg 7 - acetil - 1 - etil 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 250—251 °C. 44 69. példa l-Etenií-6,7,8-trifluor-l,8-dihidro-4-oxo- 3 -kinolin-karbonsav Hasonló módon, ha a 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert dibrómetánnal kezeljük, az 1 - etenil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - észtert kapjuk, op. 134—135 °C. Ezt követően sósavval végzett hidrolízissel 1 - etenil -6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 186—187 °C. 70. példa 7-(Brómacetil)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kino!in-karbonsav L12 g (3,80 mmol) 7 - acetil - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat 30 ml ecetsavban oldunk, és hozzáadunk 0,18 g káliumbramátot és 1,48 ml 48%-os hidrogénöromidot. Az elegyet 24 órán át 50 "C-on kevertetjük. A keveréket térfogata felére töményítjük be, és 20 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük; így 1,3 g 7 - brómacetil - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 213—215 “C. Hasonló módon állítjuk elő a 7 - (brómacetil) -6,8 - difluor - 1 - (2 - fluor - etil) - 1,4 - dihidro -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
