196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 196 986 40 savban oldjuk. Szobahőmérsékleten 2 drán át való kevertetés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és a pH-t 11-re állítjuk be 10%-os nátriumhidroxiddal. A kapott oldatot üvegszálas szűrőbetéten szűrjük át, derítés céljából. A szűrlet pH-ját 1 N sósavval 7,2-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,66 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 198—200 "C. 58. példa l-Etil-7-(3-etilamino-l-pirnolidinil)-6,8-difIuor-l,4-dihídro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1,0 g (3,7 mmol) 1 - etil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat 10 ml acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 0,56 g (3,7 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0)undcc - 7 - ént és 0,44 g (3,7 mmol) 3 - (etilamino) - pirrolidint. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, szűrjük és a szilárd anyagot éterrel mossuk. 0,81 g 1 - etil - 7 - (3 - etilamino - 1 - pirrolidinil) - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 227—229 °C. 59. példa l-Ciklopropíl-7-[3-(etil-amino-metil)l-pírrolidinil]-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-hidroklorid 0,57 g (2,0 mmol) 7 - klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 0,58 ml (4,0 mmol) 3 - (etilamino - metil) - pirrolidin és 10 ml 3-pikolin keverékét 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a keveréket szűrjük és a szilárd anyagot forró metanollal mossuk, 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 300 °C felett. 60. példa 7-[3-(t-Butoxikarbonílamino)-l-pirrolidinil]-8-Jdór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dibidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,92 g (4,94 mmol) 3 - t - butoxi - karbonil - amino - pirrolidin, 0,74 g (2,47 mmol) 8 - klór - 1- ciklopropil - 6,7 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 0,62 g (6,14 mmol) trietilamin és 20 ml acetonitril szuszpenzióját három óra hosszát a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk, majd szárítjuk, így 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 175—178 °C. 61. példa 7-[(3-amino)-l-pirro!idmil]-8-klór- 1 -ciklopropi!-6-fIuor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboasav 0,90 g (1,93 mmol) 7 - [(3 - butoxikarbonil - amino) - 1 - pirrolidinil] - 8 - klór - 1 - ciklopropil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav 15 ml etanolban készített szuszpenziójához 5 ml 6 N sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet egy óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük. Alikor a szilárd anyag feloldódott, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és aranysárga olajjá betöményítjük. Az olajat 1 N nátriumhidroxid oldatban oldjuk, majd pH 7,4-re savanyítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk, így 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 241— 242 'C. <52. példa. A kiindulási anyagok előállítása 7-Acetil-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilészter 26,4 g (0,17 mól) 3 - acetil - 4 - fluor - anilint és 34,6 ml (0,35 mól) 1,3 - propán - ditiolt 2,5 liter kloroformban oldunk és az oldatot 5 °C -ra hűtjük le. A kevertetett oldaton át 15 percig 5—10 °C-on sósavgázt buborékoltatunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy éjjelen át kevertetjük. Az oldószert vákuumban 60 °C-on eltávolítjuk és a szilárd maradékot kétszer felvesszük 800 ml toluolba, majd az oldószert vákuumban 60 *C-on eltávolítjuk. A szilárd anyagot 1,5 liter kloroformban oldjuk, kétszer mossuk 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, kétszer 200 ml vízzel és magnéziuniszulfát felett szántjuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása barna olajat eredményez, amely 4 - fluor - 3 - (2 - metil - 1,3 - ditián - 2 - il) - anilint tartalmaz. Az olajat 1,2 liter toluolban oldjuk és 34,4 ml (0,17 mól) etoximetilén - malonsav - dietilészlert adagolunk. A toluolt 2 órán át desztilláljuk, amíg a fej hőmérséklet 120— 125 ”C-ot nem ér el. A kapott barna olajat, amely ([(4 - fluor - 3) - 2 - metil - 1,3 - ditian - 2 - 11) - lenül - aminoj - metilén) - propán - dikarbonsav - dietilészlert tartalmaz, közvetlenül 500 ml Dowtherm A-ba visszük át, amelyet előzetesen 250 °C- ra melegítettünk fel. A keverék hőmérsékletét ismét 250 °C-ra emeljük és 15 percen át folytatjuk a melegítést. Lehűlés után a keveréket lassan 2 liter pentánba öntjük, és egy éjjelen át erőteljesen keverhetjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, alaposan mossuk pentánnal és szárítjuk. 40 g világosbarna szilárd anyagot, 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 7 - (2 - metil - 1,3 - ditian - 2 - il) - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül kezeljük 75,3 g (0,55 mól) káliumkarbonáttal és 43,6 (Ö,55 mól) etiljodidda! 2,7 liter N,N-dimclilformamidban egy éjjelen át, 85 *C on. Az oldószert vákuumban 65 °C-on eltávolítjuk és a maradékot 2 liter kloroformban oldjuk, vízzel alaposan mossuk és magnéziumszulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
