196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 196 986 36 sav, 375 ml 6 N sósav és 750 ml jégecet összekeverésével szuszpenziót állítunk elő, amelyet 4 órán át 60 °C-on tartunk és a kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet derítés céljából üvegszálas szűrőbetéten szvitjük át és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml 1:1 etanol:éter eleggyel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, 1:1 etanolréter eleggyel, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 63,8 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 313-315 °C. 46. példa l-Ciklopropil-7-[3-(metilamíno-metil)-l-pirrolidinil)76,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,80 g (2,8 mmol) 1 - ciklopropil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihídro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat 10 ml acetonitrilben, 0,43 g (2,8 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0)undec - 7 - én hozzáadásával szuszpendálunk és a szuszpenzidhoz hozzáadunk 0,35 g (3,1 mmol) N - metil - 3 - pirrolidin - metánamint. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át kevertetjük. A szilárd anyagot szüljük és 1:6 acetonitril.'éter eleggyel mossuk. 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 265—267 °C. 47. példa 1 -Ciklopropil-7-(3-etilamino-1 -pirrolid inil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 0,80 g (2,8 mmol) 1 - ciklopropil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavhoz, 10 ml acetonitrilben és 0,43 g (2,8 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0)undec - 7 - én jelenlétében hozáadunk 35 g (3,1 mmol) N - etil - 3 - amino - pirrolidint. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át kevertetjük. A szilárd anyagokat szűrjük és 6:1 étcr:acetonitril eleggyel mossuk. 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 236—238 °C. 48. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-[(l-metil-etilamino)-metil]-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 1,1 g (3,9 mmol) 1 - ciklopropil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat és 1,4 g (10 mmol) N - (2 - propil) - 3 - pirrolidin - metánamint 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, acetonitrillel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 218— 221 °C. [S(-l-Etil-7-)3-etilamino-metil-l-pirrolidinil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 2,17 g (8 mmol) 1 - etil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat és 1,22 g (8 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0)undec - 7 - ént 20 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 1,07 g (8,4 mmol) [S( - N - etil - 3 - pirrolidin - metánaminnal kezeljük, ezzel 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után fehér szilán! anyag válik ki, amelyet szűrünk és acetonitrillel és éterrel mosunk. 2,25 g (74%) cím szerinti vegyületet — a szabad bázist — kapunk; acetonítrilből való átkristályosítás után op. 193 — 195 °C. A terméket híg sósavban oldjuk, liofilizáljuk az oldatot és a szilárd anyagot ctanolban szú?zpendáljuk. 2,11 g cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk (70%), op. 280 °C (bomlik), (alfa),, —99,1 °C (C 1,00, 0,1 N NaOH). Elemzési eredmények CI9I124N3C1F203 képletre: 49. példa számított: C 54,87, H 5,82, N 10,10, Cl 8,53; talált: C 55,62 II 5,91, N 10,11, Cl 8,85. (R)-l-Etil-7-(3-etilamino-metill-pirrotidiniI)-6,8-difIuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav Az előbbiekben leírt módon (R) - 1 - etil - 7 - (3 - etilamino - metil - 1 - pirrolidinil) - 6,8 - difluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - hidrokloridot álhtunk elő — op. 285 °C (bomlik), (alfa)D + 92,8 °C (C 1,03, 0,1 N NaOH) - oly módon, hogy (3S-[R+, S+( - 5 - oxo - 1 - 1 - fenil - etil) - 3 - pirrolidin - karbonsav - mctilésztert — op. 69-71 °C , (alfa)D+110,8 'C (C 1,21, metanol)- (R) - N - etil - 3 - pirrolidin - metánamin - dihidrokloriddá alakítunk — op. 181—183 °C , (alfa)D- 5,1 “C (C 0,78, 0,1 N NaOH), majd 1 - etil -6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - 3 - karbonsavval reagáltatjuk ezt. 50. példa 7-(3-Dimeti!amino-metil-l-pirrolidinil)- 1 -etil-6,8-difluor- l,4-dihidno-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,6 g (2,2 mmol) 1 - etil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 5 ml acetonitril, 0,33 g (2,2 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0)undec - 7 - én és 0,31 g (2,4 mmol) N,N - dimetil - 3 - pirrolidin - metánamin keverékét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcidelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a keletkezett csapadékot szűrjük. A csapadékot pentánnal, majd etiléterrel — szárazra — mossuk. 0,5 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 204—206 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
