196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196 986 34 hozzáadjuk egy keverékhez, amely 2,49 g (2,5 egyenértéknyi) 2 - N - (benziloxikarbonil) - amino- acetamidin - hidrokloridot és 1,15 g (2,5 egyenértéknyi) kálium-terc.butilátot tartalmaz 50 ml fcrc.butanolban. 4 óra után további 452 mg kálium-terc.butilátot adagolunk. Az elegyet egy éjjelen át 60 °C-on kevertetjük. A keveréket híg sósavba öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetánt betöményftjük és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 530 mg 1 - etil - 6,8 - difluor- 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 7 - [2 - (fenilmetoxikarbonil-aminometil) - 4 - pirimidinil] - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk sárga szilárd anyag alakjában, op. 195—196 'C. Ezt az anyagot ezután 3 órán át ecetsavas hidrogénbromiddal kezeljük. A keveréket etilacetát:dietiléter elegyébe öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, majd pH 10,8-on vizes ammóniában oldjuk. Ezt a keveréket térfogata egynegyedére töményíljük és a szilárd anyagot szűrjük. 173 mg 7 - [2 - (aminometil) - 4 - pirimidinil] - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 285—289 °C. Hasonló módon állítjuk elő a 7 - (2 - amino - 4 - pirimidinil) - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat — op. 285—286 °C (42a) —, guanidin-hidroklorid és 7 - (2’ - dimetilamino - etcnil) - karbonil - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilészter felhasználásával. Ugyancsak előállítjuk a 7 - (2 - aminometil -4 - pirimidinil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat (42b) — op. 206— 208 *C —, 2 - N - benziloxikarbonil - ammo - acetamidin - hidroklorid és 7 - (2’ - dimetilaminoetenil - karbonil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilészter alkalmazásával. Hasonló módon állítjuk elő a 7 - (2 - metilaminometil - 4 - pirimidinil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat (42c)- op. 238—239 °C — 2 - N - benziloxikarbonil - metilamino - acetamidin - hidrokloridból és 7 - (2’ - dimetilaminoetenií) - karbonil - 1- etil - 6 - fluor- 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztcrből. 43. példa 7-(3-Aminometil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1,00 g (3,53 mmol) 1 - ciklopropil - 6,7,8 - trífluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 10 mi acetonitril, 0,54 g (3,5 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0)undec -7-én és 0,37 g (3,7 mmol) 3 - pirrolidin - metánamin keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot etiléterrel szárazra mossuk. 1,21 g (94,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 232—235 °C. l-Ciklopropil-7-[3-(etilamino-metil)- 1 - pirrolidinil] -6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 1,00 g (3,53 mmol) 1 - ciklopropil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 10 ml acetonitril, 0,54 g (3,5 mmol) 1,8 - díazabiciklo(5.4.0)undec - 7 - én és 0,48 g (3,7 mmol) N - etil - 3 - pirrolidin - metánamin keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetji'sk. A rcakcióclegyct ezután szűrjük és a csapadékot etiléterrel szárazra mossuk, 1,22 g (88,4%) cím S7 érinti vegyületet kapunk, op. 256—258 °C. 44. példa 45. példa 7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropii-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 7-(3-terc.Butoxikarboni!amino-l-pirrolidinil)l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 49,5 g (0,175 mol) 1 - ciklopropil -1,4 - dihidro - 4 - oxo - 6,7,8 - trifluor - 3 - kinolin - karbonsav, 37,3 g (0,2 mól) 1,1 - dimetil - etil - (3 - pirrolidinil) - karbamát, 40,4 g (0,4 mól) trietilamin, 5 liter acetonitrillel elkészített szuszpenzióját 3 órán át v'sszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, acetonitrillel mossuk, majd e iléteres mosást végzünk és a terméket vákuumban szárítjuk. 75,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 239—240 °C. 7-(3-Amino-l-pirrolinidil)-l-cikIopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 1,4 g (3,1 mmol) 7 - (3 - terc.butoxi - karbonilamino - 1 - pirrolidinil) - 1 - ciklopropil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat 25 ml trifluorecetsavban oldunk és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1 N nátriumhidroxidban oldjuk Az oldatot vízzel 100 ml-re hígítjuk és 6 N sósavval pH-ját 5,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd vízzel, etanollal és etilétern:l mossuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. 1,05 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 200-292 °C. 7-(3-Amino-l -pirrolidinil)- 1-ciklopropil-6,8-diíluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-hidroklorid 72,4 g (0,16 mól) 7 - (3 - terc.butoxikarbonilamino - 1 - pirrolidinil) - 1 - ciklopropil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonéi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
