196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

31

196986

32

4 - tiazolil] - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavhoz hozzáadunk ecetsavban oldva 8 ml hidrogénbromidot, és a keveréket 70 °C-ra melegítjük fel. 4 <5ra után további 8 ml hidrogénbromidot adagolunk, és a keveréket egy éjjelen át kevertetjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vizes ammóniában oldjuk, és térfogata egynegyedére töményítjük be. Szűréssel 580 mg 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 8 - hidroxi - 7 - [2 - (metilamino - metil) - 4 - tiazolil] - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 242-246 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a 7 - [2 - (aminometil) - 4 - tiazolil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 8 - hidroxi - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat (38a), op. 275—277 °C.

39. példa

7- [4-(Aminometil)-2-tiazolil] - 1-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

0,16 g (0,5 mmol) 1 - etil - 6 - fluor - 7 - tiokarbamoil-1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert és 0,32 g (2,5 mmol) 1,3 - diklóracetont 3 ml N,N - dimetilformamidban oldunk, és az oldatot 3,5 órán át gőzfürdőn tartjuk. A lehűlt reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk; így 0,12 g terméket kapunk, amelyet kloroformretilacetát elegyből átkristályosítunk. 0,08 g 7 - [4 - (klórmetil) - 2 - tiazolil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk, op. 214—215 °C (bomlik).

1,10 g (2,78 mmol) 7 - [4 - (klórmetil) - 2 - tiazolil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilészter és 0,50 g (7,6 mmol) nátriumazid 50 ml N,N-dimetilformamiddal elkészített keverékét 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyet csaknem szárazra pároljuk, majd 50 ml vizet adunk a maradékhoz. 1,01 g terméket kapunk, amelyet etanolból kristályosítunk. 0,91 g 7 - (4 - azidometil - 2 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor -1.4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert kapunk, op. 192—194 °C (bomlik).

0,87 g (2,17 mmol) 7 - (4 - azidometil - 2 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo -3 - kinolin - karbonsav - etilésztert 125 ml ecetsavban oldunk, az oldatot 0,10 g 10%-os palládiumszén katalizátorral kevertetjük 1,5 órán át, és közben hidrogéngázt buborékoltatunk át. Szűrés, bepárlás és éterrel való eldörzsölés után 0,77 g 7 - (4 - aminometil -2 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor -1.4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin. - karbonsav - etilésztert kapunk.

0,70 g (1,87 mmol) 7 - (4 - aminometil - 2 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo -3 - kinolin - karbonsav - etilésztert 15 ml 6 N sósavban oldunk, és az oldatot 2,25 órán át gőzfürdőn melegítjük. 15 ml víz hozzáadása után az elegyet 0 °C-ra hűtjük és szüljük. Az összegyűjtött szilárd anyagot 8 ml vízben szuszpendáljuk, pH lien 2 N nálriumhidroxiddal oldjuk és 2 N sósav pl I

6-ig való hozzáadásával tíjra kicsapjuk. A terméket (0,37 g) kétszer kristályosítjuk N,N-dímetilformamidból. 0,19 g 7 - (4 - aminometil - 2 - tiazolil) - 1- etil - 6 - fluor - 1,4 - diklór - 4 - oxo - 3 - kinolin- karbonsavat kapunk, op. 224—226 ”C (bomlik).

40. példa

l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[4-(mctilnmino-metiI)-2-tiazolil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav

0,61 g (1,54 mmol) 7 - (4 - klórmetil - 2 - tiazolil} - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert 20 ml 6 N sósavban oldunk, az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot forró vízben szuszpendáljuk és szárítjuk. 0,48 g nyersterméket, 7 - (4 - klórmetil -2 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 -kirolin - karbonsavat kapunk.

0,40 g 7 - (4 - klórmetil - 2 - tiazolil) - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat 100 ml 40%-os vizes metilaininban oldunk, az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot vízből kristályosítjuk; 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 216—218 °C (bomlik).

Elemzési eredmények CI7H16N3F03S.0,2 H20 képletre:

számított: C 55,94, H 4,53, N 11,51;

talált: C 55,92, H 4,41, N 11,18.

4L példa

7-(2-Amino-4-pirimidinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav

900 mg (2,5 mmol) 7 - (2’ - dimetil - aminoetenil) - karbonil - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert 15 ml terc.butanolban 50 °C-ori oldunk és hozzáadunk 580 mg (2,5 egyenértéknyi) guanidin-hidrokloridot, amelyet előzetesen 1,35 g (5 egyenértéknyi) kálium-tcrc.butiláttal kezeltünk 50 "C-on terc.butanolban 30 percen át. Az elegyet 8%-os vizes ecetsavba öntjük és kloroformba extraháljuk. A kloroformot háromszor extraháljuk vízzel. A kloroformos réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 295 mg 7 - (2 - amino - 4 - pirimidinil) - 1 - etil - 6 -fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 245—247 °C.

42. példa

7-(2-Aminometil-4-pirimidinii)-l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav

1,5 g (4,1 mmol) 7 - (2’ - dimctilamino - etcnil)- karbonil - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4

- oxo - 3 - kinolin - karbonsav - etilésztert 35 ml terc.butanolban oldunk és az oldatot 60 °C-on

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17