196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196 986 24 Ha az előbbi eljárásban 1,1 - dimetil - etil - (3 - azetidinil - metil) - karbamátot használunk, 7 - [3 - aminometil - 1 - azetidinil] - 1 - etil - 6 - fluor -1,4 - dihídfő - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsavat kapunk, op. 239—240 °C (16a). 17. példa (referenciapélda) l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[3-(metilaminometil-l-azetidinil]-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 0,81 g (3,0 mmol) 7 - klór -1 - etil - 6 - fluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsav, 0,9 g (9,0 mmol) N - metil - 3 - azetidin - metánamin és 30 ml acetonitril szuszpenzióját 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük. A szűrt szilárd anyagot acctonitrillcl, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A megszárított szilárd anyagot 70 ml vízben szuszpcndáljuk 6s az oldatot pH 11-re állítjuk be, derítés céljából üveggyapoton szüljük át, a szűrlet pH-ját 1,0 M sósavval pH 7,4-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, egymás után vízzel, 2-propanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 270 mg 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 7 - [3 - (metilamino - metil - 1 - azetidinil] - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsavat kapunk, op. 180—182 °C. Az előbbi eljárásban N-etil-3-azetidin-metánamint alkalmazva 1 - etil - 7 - [3 - (etilaminometil) - 1 - azetidinil] - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo -1,8 - naftiridin - 3 - karbonsavat kapunk, op. 208-210 °C (17a). Hasonló módon, az előbbi eljárás szerint N - etil - 3 - azetidin - metánamint 1 - etil - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 6,7,8 - trifluor - 3 - kinolin - karbonsavval reagáltalva 1 - etil - 7 - [3 - (etilaminometil) - 1 - azetidinil] - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo- 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 208—210 *C (17b). 18. példa (referenciapélda) 10- [3-(Aminometil)-1 -pirrolidinil] -9-fluor-2,3- dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-l,4- benzoxazin-6-karbonsav 0,75 g (0,27 mmol) 9,10 - difluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7H - pirido] 1,2,3 - de] - 1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsav, 40 ml acetonitril és 0,80 g (8,0 mmol) 3 - pirrolidin - metánamin keverékét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 40 ml (1:1) etanol-éter elegygyel dörzsöljük el. 0,90 g 10 - [3 - (aminometil) - 1 - pirrolidinil] - 9 - fluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7H - pirido[l,2,3 - de] - 1,4 - benzoxazin- 6 - karbonsavat kapunk, op. 213—216 °C. 9-Fluor-2,3-dihidro-3-metiI-10-[3-(metiIaminometil)- l-pirrolidinii]-7-oxo-711- piriclo] 1,2,3-dc]- l,5-bcnzoxnzin-6-karbonsav 0,75 g (2,7 mmol) 9,10 - difluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7H - pirido [1,2,3 - de] - 1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsav, 40 mi acetonitril és 0,91 g (0,80 mmol) N - metil -3 - pirrolidin - metánarain keverékét egy éjjelen át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 40 ml metanollal dörzsöljük el. A csapadékot szűrjük, ismételten 95%-os etanollal és végül éterrel szárazra mossuk. 0,68 g 9 - fluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil -10 - [3 - (metilamino - metil) - 1 - pirrolidinil] - 7 - oxo - 7H - pirido] 1,2,3 - de] -1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsavat kapunk, op. 235-237,5 “C. Elemzési eredmények C19H22FN304.l/2 H20 képletre: számított: C 59,37, H 6,03, N 10,93; talált: C 59,34, 11 5,78, N 10,95. 19. példa (referenciapélda) 20. példa (referenciapélda) 10 [2-(Etilamino-metil)-l-pirrolidinil]-9-fluor-2,3 -dihídro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsav 0,75 g (2,7 mmol) 9,10 - difluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7H - pirido [1,2,3 - de] - 1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsav, 40 ml acetonitril és 1,03 g (8,00 mmol) N - etil - 3 - pirrolidin - metánarain keverékét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, majd szüljük. A csapadékot (4:1) etanol/éter eleggyel, majd éterrel szárazra mossuk. 0,86 g 10 - [3 - (etiíamino - metil) - 1 - pirrolidinil] - 9 - fluor - 2,3 - dihidro - 3 - etil - 7 - oxo - 7H - pirido[l,2,3 - de] - 1,4 - benzoxazin - 6 - karbonsavat kapu ík, op. 221—224 °C. Elemzési eredmények C2(ll I2,FN304.1/2 It2() képletre: számított: C 60,29, H 6,33, N 10,55; talált: C 60,45, H 6,21, N 10,80. 21. példa (referenciapélda) A következő esetben az alábbi általános eljárást követjük. 1 g megfelelő halogénezett kinolin- vagy naftiridin-karbonsav, 10 ml megfelelő oldószer (acetonitril vagy béta-pikolin), 1 egyenértéknyi 1,8- diazabiciklo[5.4.0] - undec - 7 - én és 1,05 egyenértéknyi amin keverékét a megadott időn át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A terméket szűrjük és etiléterrel szárazra mossuk. A szükséges amin a J. Heterocyclic Chem. 20, 321, 1983 helyén leírt eljárások szerint is előállítható. 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 7 - (5 - metil - hexahidro - pirrolo[3,4 - cjpirrol - 2 - il) - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, op. 213—214 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
