196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196 906 26 l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid 1,0 g (4,00 mmol) 1 - etil - 6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo - 1,4 - dihidro - 1,8 - naftiridin - 3 - karboasav 40 ml acetonitrillel elkészített oldatát 1,10 g (8,7 rrtmol) 2,7 - diazaspiro[4.4]nonánnal kezeljük, és a keveréket szobahőmérsékleten 4,5 órán át kevertetjük. A nyers szilárd anyagot szüljük, 10 ml vízzel keverjük el, a szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot 100 ml 6 M ammóniumhidroxidban oldjuk és liofilizáljuk; így 0,53 g szilárd terméket kapunk. Ezt híg sósavban oldjuk, szűrjük, liofilizáljuk és etanol/víz elegyből kristályosítjuk. 0,26 g cím szerinti vegyülctct kapunk, op. >300 ”C (bomlik). Elemzési eredmények C18l I22N„C1F03 képletre: 22. példa számított: C 54,47, H 5,59, N 14,12, Cl 8.94; talált: C 54,14, H 5,60, N 13,85, Cl 8,68 23. példa l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 0,81 g (3,0 mmol) 1 - etil - 6,7,8 - trifluor - 4 - oxo - 1,4 - dihidrokinolin - 3 - karbonsav 40 ml acetonitrillel elkészített szuszpenzióját 0,80 g (6,3 mmol) 2,7-diazaspiro[4.4]nonánnal kezeljük (J. Org. Chem. 46, 2757, 1981); az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és szűrjük. 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 234— 240 °C (bomlik). Elemzési eredmények C19H21N3F203 képletre: számított: C 60,47, H 5,61, N 11,13; talált: C 60,17, H 5,46, N 11,11. 24. példa l-Etil-6-fluor~l,4-dihidro-7-(7-metil-2,7- diazaspiro [4.4] non-2-i!)-4-oxo- 1,8-naftiridin-3-karbonsav 4,40 g (20,7 mmol) 2 - metil - 2,7 - diazaspiro[4.4]nonán - dihidroklorid 200 ml acetonitrillel elkészített kevertetett szuszpenzióját 9,42 g (62 mmol) 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - énnel és 5,42 g (20 mmol) 1 - etil - 6 - fluor - 7 - klór - 4 - oxo - 1,4 - dihidro - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsavval kezeljük. 23 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után a kicsapódott terméket szűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 3,99 g cím szerinti terméket kapunk, op. 252-254 *C (bomlik). l-EtiI-6-fluor-l,4-dihidro-7-(7-metil-2,7- diazaspiro[4.4] non-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 0,65 g (3,05 mmol) 2 - metil - 2,7 - diazaspiro[4.4]nonán - dihidrokloridot 40 ml acetonitrilben sxuszpendálunk, a szuszpenziót 1,33 g (9,0 mmol) 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - énnel kezeljük és hozzáadunk 0,76 g (3,0 mmol) 1 - etil - 6,7 - c'ifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat. A keveréket egy éjjelen át visszafolyató f űtő alatt forraljuk és a forró oldatot szűrjük. Szobahőmérsékleten való kristályosítás után a terméket szűrjük és acetonitrillel mossuk. 0,72 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 239—241 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C20H24N3FO, képletre: számított: C 64,33, 116,48, N 11,25; talált: C 64,25, H 6,50, N 11,27. 25. példa 26. példa l-Etil-6,8-difiuor-l,4-dihidro-7-(7-mctil-2,7-diazaspiro[4.4]-non-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,64 g (3,0 mmol) 2 - metil - 2,7 - diazaspiro[4.4]nonán-dihidroklorid 40 ml acetonitrillel elkészített oldatát 1,33 g (9,0 mmol) 1,8 - diazabicíkto[5.4.ü]undec - 7 - énnel kezeljük és az elcgyhez hozzáadunk 0,81 g (3,0 mmol) 1 - etil - 6,7,8 - trifluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat. Az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot szűrjük és acetonitrillel, majd éterrel mossuk. 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 229—231 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C20H23N3F2O3 képletre: számított: C 61,37, H 5,92, N 10,74; talált: C 61,20, H 5,88, N 10,75. 27. példa (referenciapélda) 9-Fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de]l,4-benzoxazin-6-karbonsav 0,42 g (1,97 mmol) 2 - metil - 2,7 - diazaspiro[4.4]nonán - dihidrokloridot 25 ni! acetonitrilben sí uszpendálunk, és a szuszpenziót 0,85 g (5,80 mmol) 1,8 - diazabiciklo(5.4.0]undec - 7 - énnel kezeljük, majd hozzáadunk 0,52 g (1,85 mmol) 9,10 - difluor - 2,3 - dihidro - 3 - metil - 7 - oxo - 7:1 - pirido[ 1,2,3 - de] 1,4 - benzoxazín - 6 - karbonsavat. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A terméket, amely hűtés közben kikristályosodik, szűrjük, acetonitrillel mossuk és acetomtrilből átkristályosítjuk. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 227—230 ’C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
