196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196986 22 l-Etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7- [3-(2-hidroxietilamino-metil)-l-pirrolidinil] -4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,50 g (1,84 mmol) 1 - etil - 6,7,8 - trifluor - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 5 ml acetonitril, 0,28 g (1,84 mmol) 1,8 - diazabicikla[5.4.0]undec - 7 - ón és 0,28 g (1,94 minői) 2 - [(3 - pirrolidinilmetil) - amino] - etanol keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot éterrel szárazra mossuk. 0,58 g 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 7 - [3 - (2 - hidroxietilamino - metil) - 1 - pirrolidinil] - 4 - oxo - 3- kinolin - karbonsavat kapunk, op. 215—216 °C. Az előbbi eljárásban N - (2,2,2,trifluoretil) - 3 -pirrolidin - metánamint használva 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 7 - (3 - (2,2,2 - trifluoretilamino - metil) - 1 - pirrolidinil] - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 182—183 °C (12a). Ha az előbbi eljárásba 3 egyenértéknyi N - (2 - propil) - 3 - pirrolidin - metánamint használunk és nem alkalmazunk 1,8 - diazabiciklo[5.4.0j - undec- 7 - ént, 1 - etil - 7-[3-(l - metil - etiiatnino - metil) - 1 - pirrolidinil] - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 198—200 *C (12b). 72. példa 13. példa (referenciapélda) 7-[4-(Aminometii)-l-piperidiniI]-l-etil-6-fluor-1,4 dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 0,52 g (0,19 mmol) 7 - klór - 1 - etil - 6 - fluor -1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin -3 - karbonsav, 150 ml acetonitril és 0,66 g (5,76 mmol) 4 - aminometil - piperidin (J. Med. Chem. 9, 441, 1966) keverékét szobahőmérsékleten 4 napon át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a csapadékot pH 10,5-n 500 ml vizes ammóniumhidroxidban oldjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A csapadékot 5 m! vízzel, majd éterre? szárazra mossuk. 0,42 g 7 - [4 - (aminometil) - 1 - piperidinil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsavat kapunk, op. 203—206 °C. Elemzési eredmények C17H2lFN403.H20 képletre: számított: C 55,73, H 6,33, N 15,29; talált: C 55,30, H 6,03, N 15,30. 14. példa (referenciapélda) 7- [3-(Aminometil)- 1-piperidinil] -1 -etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 1,04 g (3,84 mmol) 7 - klór - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsav, 100 ml acetonitril és 1,32 g (11,5 mmol) 3 - aminometil - piperidin (J. Org. Chem. 44, 4536, 1979) keverékét szobahőmérsékleten 4 napon át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot pH 10,5-n vizes ammóniában oldjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket vízzel, mad éterrel szárazra mossuk. 1,23 g 7 - [3 - (aminometil) - 1 - piperidinil] - 1 - etil - 6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin -3 - karbonsavat kapunk, op. 120—122 *C. Elemzési eredmények C17H2iFN403.3 H20 képit tre: számított: C 57,72, H6,15, N 16,08; talált: C 57,72, H 6,00, N 15,80. 15. példa 7-(3-Amino-l-pirrolidinil)-l-etil-6,8-diriuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolm-karbonsav 0,81 g (3,0 mmol) 1 - etil - 1,4 - dihidro - 6,7,8 - trifluor - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat, 1,28 g (10 mmol) 3 - acetil - amino - pirrolidint (1341784 sz. amerikai szabadalmi leírás) és 1,5 g (15 mmol) trietilamint 50 ml acelonitrilbcn szuszpendálunk és a szuszpenziót 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml (1:10) 6,0 M sósav: etanol elegyben oldjuk. A keveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel 100 mire hígítjuk és a pH-t 1,0 N nátriumhidroxiddal 7,3- ra állítjuk be. 5 °C-ra való hűtés után a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, egymás után vízzel, etanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,6 g 7 - (3 - amino - 1 - pirrolidinil) - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsavat kapunk, op. 240—242 °C. 16. példa (referenciapélda) 7-(3-Amino-l-azetidinil)-l-etií-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav 0,81 g (3,0 mmol) 7 - klór - 1 - etil - 6 - fluor -1.4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsav, 1,0 g (6,0 mmol) 1,1 - dimetil - etil - (3 - axetidinil) - karbamát, 1,0 g (10 mmol) trietilamin és 50 ml acetonitril keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 10 ml trifluorecetsavban oldjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben oldjuk. A zavaros oldatot szűréssel derítjük és a szűrlet pH-ját 1,0 N nátriumhidroxiddal 7,3-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, rendre vízzel, etanollal és éterrel mossuk. Vákuumban való szárítással 0,2 g 7 - (3 - amino - 1 - nzetidini!) - 1 - etil - 6 - fluor -1.4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsavat kapunk, op. 260—262 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
