196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196983 14 Q3 - CONHCOR,,: Rj9 Megjegyzés —CH(CH3)2 Op.: 143-148 *C tömegspektnim m/e: M+ 431 bázis 360 'H-NMR (CDG3) ppm (delta): 4,05 (t, 1H), 6,50 (m, 2H), 7,1 (s, 1H) n« . 'xnn_1 H'i c“h;ch(ch3) Op.: 141-146 * (diasztereomer A) tömegspektrum m/e: M+ 479 •H-NMR(CDC13) ppm (delta): 3,65 (t, 1H), 4,3 (q, 1H), 6,2 (m, 2H), 7,2 (e, 5H) C6H5CH(CH3) Op.: 144-149 * 1 (diasztereomer B) tömegspektrum m/e: M1' 479 •H-NMR (CDC13) ppm (delta): 3,90 (t, 1H), 4,40 (q, 1H), 6,35 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) Op.: 154-156 *C tömegspektrum m/e: MH 390 (M-NH3) 373 Q3-CONHCONH2 Q3*=C0NHS02CH3 Op.: 155-156 *C tömegspektrum m/e: M+ 425 • # bázis 303 6. példa 5-hidroxi-2,2-dimetil-7- (1, l-dimetil-heptil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[b]pirán-4-hidroxámsav A) 5 - hidroxi 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - hcptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - karbonsav 5,0 g benziloxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - karbonsav (a 4. példa A) része szerint állítottuk elő). 500 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml etil-acetát elegyét 18 óra hosszat hidrogénezzük a 7. példában leírt módon. A katalizátor eltávolítása után az oldószer lepárlásával 4,25 g habot kapunk. Szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva, hexán és etiléter 2:1 arányú elegyével eluálva 1,84 g terméket kapunk, mely 147—148 *C-on olvad. B) 5 - hidroxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - karbonsav - p - nitrofenilészter 4,25 g (12,3 mmol) A) rész szerinti termék, 8,67 g (37 mmol) p-nitro-fenil-trifluor-acetát és 50 ml száraz piridin elegyét 65 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, így a piridint eltávolítjuk és a maradékot a 10. példa A) része szerint dolgozzuk fel. 5,085 g (88%) kívánt észtert kapunk. •H-NMR (CDClj) ppm (delta): 6,5 (m, 2H), 6,7 (s, OH), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 2H). C) 43 mg (1,066 mmol) porított nátrium-hidroxid 10 ml piridinnel készített elegyét nitrogén atmoszférában keverjük és addig melegítjük, amíg az oldódás be nem fejeződik, majd lehűtjük 0 *C-ra. Az oldathoz hozzáadunk 111 mg (1,6 mmol) hidroxilamin-hidrokloridot és az elegyet 15 percig keveijük. 250 mg (0,533 mmol) B) rész szerinti termék 3 ml piridinnel készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet hagyjuk melegedni szobahőmérsékletre és egész éjjel keveijük. A piridint lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepárolva 260 mg nyersterméket kapunk, amelyet 30 g szilikagél oszlopra viszünk fel. Hexán és etilétcr elegyével (1:1) eluálva 10 frakciónál, majd etil-acctáttal eluálva a kívánt terméket kapjuk. Az oldószert lepárölva a 18—20 számú frakciók 158 mg cím szerinti terméket adnak. Tőmegspektrum (M+ 363). •H-NMR (CDC13) ppm (delta): 6,20 (4H, 2 aromás NH, OH), 10,0 (1H, D20-val cserélve). 7. példa N-2-piridil-5-hidroxi-2,2-dimetil-7- (1,1 -dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H- benzo [b] pirán-karboxamid A) N - 2 - piricJil - 5 - benziloxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 ■* dimetilheptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzopirán - karboxamid 1,118 g (2,0 mmol) 5 - benziloxi - 2,2 - dimetil - 7 - (1,2 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - karbonsav - p - nitrofenil - észter 3,76 mg (4,0 mmol) 2-amino-piridin és 4 ml piridin elegyét a lezárt csőbe helyezzük és 18 óra hosszat melegítjük 155—157 *C-on. Hűtés után a csövet felnyitjuk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben feloldjuk és 25 ml 1 n sósavval és 3X25 ml 1 n nátrium-hidroxiddal, valamint 2X25 ml vízzel és 25 ml telített sóoldattal feloldjuk. A mosott éteres oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert bepárolva 965 mg olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk és hexán és metilén-klorid 1:4 arányú elegyével eluáljuk, majd az eluálást etil-éter 15%-os metilén-kloridos oldatával folytatjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és az oldószert vákuumban lepárolva 823 mg (80%-os) kívánt amidot kapunk. B) 691 mg fenti amid, 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 1,08 g 1,4-ciklohcxadién és 25 ml száraz ctanol elegyét fenti módon hidrogénezzük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 680 mg nyers debeozilezett terméket kapunk. Ezt oszlop-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
