196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 983 6 szál összekapcsolt energikus hirtelen lökés. Néhány esetben a végpont kevéssé élénk a gyógyszerkezelés után. A szövetkárosodás megelőzése céljából a kísérletet 10 másodpercen belül befejezzük és a farkot eltávolítjuk a vízfürdőből. Egy válasz lappangást jegyeztünk fel a legközelebbi 0,5 másodperctől kezdve másodpercenként. Egy oldószerkontrolit és szabvány hatásvizsgálatot végeztünk a screeneléssel egyidejűleg. Ha a tesztvegyület hatása nem tért vissza a 2 órás tesztidőpontban az alapértékekhez, 4 és 6 óra múlva meghatároztuk a válasz lappangásokat Az utolsó mérést 24 óra múlva végeztük, ha a hatást még észleltük a tesztnap végén. Kémiai fdjdalomérző ingereken alapuló teszt A fenil-benzokinon irritdcióval kiváltott rángds elnyomása 5 Carworth Farms CF—1 egérből álló csoportokat szubkután vagy orálisan előkezelünk sóoldattal, morfinnal, koderinnel vagy a tesztvegyülettel. 20 perccel (szubkután kezelés után) vagy 50 perccel (ha a kezelés orálisan történt) később minden csoportot beoltunk intraperítoneálisan fenil-benzokinonnal, egy ismert hasgörcsöt kiváltó szerrel 5 percen át. Megfigyeltük, hogy 5 perccel az injekció után ránganak-e az egerek. Meghatároztuk a rángások gátlását a gyógyszeres előkezelések hatására: MPES0. Nyomással kiváltott fájdalomérző ingereken alapuló teszt A Haffner farokszorító módszer hatása Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Milt. Deutsch. Med. Wschr. 55, 731—732 (1929) módosított eljárását használtuk, hogy megállapítsuk a tesztvegyület hatását a farok szorító ingerrel kiváltott agresszív támadó reakciókra. 50— 60 g súlyú hímnemű albínó patkányokat használtunk a Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsből. A gyógyszerkezelés előtt és 0,5, 1, 2 és 3 órával a kezelés után egyfokú Hopkins 6,25 cm-es „buldog” csipeszt csiptettünk a patkány farkának ideggyökerére. A kísérlet vége világos támadó és harapó viselkedés az inger irányában, és a támadás lappangását már másodpercek múlva jegyeztük. A csipeszt 30 másodperc múlva eltávolítjuk, ha még támadás nem lépett fel és a válasz lappangását 30 másodpercként jegyeztük feL A morfin hatása 17,8 mg/kg (i.p.). Elektromos fdjdalomérző ingereket alkalmazó teszt Rándulás, ugrás teszt A Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278—285 (1968) rándulás, ugrási módszer módosított változatát használtuk a fájdalomküszöbök meghatározására. 175—200 g-os Charles River (Sprague-Dawley) CD törzsű hímncnuT albínó patkányokat használtunk. A gyógyszeradagolás előtt mindegyik patkány lábát 20%-os glicerin-sóoldatba merítettük. Az állatokat ezután egy kamrába helyeztük és így 1 másodperces sokkot alkalmaztunk az állatok lábánál egy sorozatban, és a sokkok intenzitását 30 másodpercenként növeltük. Az intenzitások: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 és 3,04 mA. Az állatok viselkedését kiértékeltük a) rándulás, b) nyikkanás, c) ugrás vagy gyors mozgás kategóriák alapján a sokk kezdetén. Egyetlen növekvő intenzitású sokksorozatot alkalmaztunk az egyes patkányoknál a gyógyszerkezelés előtt és 0,5; 2,4 és 24 órával a gyógyszerkezelés után. A teszteredményeket a maximális lehetséges hatás %-ában fejeztük ki: MPE%. Az egyes csoportok MPE%-át statisztikusan vetettük össze a standard MPE%-val és gyógyszer előtti kontrollértékekkel. Az MPE% kiszámítása a következőképpen történt: tesztidő—kontroll idő MPE%=---------• -----x 100. kikapcsolási idő-kontroli idő Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek különösen hasznos hányás- és szédülésellenes szerek emlősöknél. Különösen hasznosak a neoplasztikus szerek által kiváltott hányás és szédülés ellen. Az (la) általános képletű vegyületek antiemetikus tulajdonságait nem érzéstelenített, nem megfékezett macskákon határoztuk meg Proc. Soc. Exmp. I. BioL és Med. 160, 437-440 (1979) módszere szerint. Prosztaglandin E2 hasmenés antagonizmus egéren A találmány szerinti vegyületek hasmenés elleni hatását Dujani és társai Eurojxum Jour. Pharmacol. 34, 105—113 (1975) módosított módszerével határoztuk meg. A módszer megbízhatóan idéz elő hasmenést egyébként kezeletlen egereken 15 percen belül. Előkezelt állatokat, melyeknél nem lép fel hasmenés, védettnek tekintünk, a tesztvegyület hatására. A tesztvegyület által kiváltott székrekedést előidéző hatást „minden vagy semmi” válaszként mérjük. A hasmenést vizes formátlan székletként definiáljuk, amely igen különbözik a normális széklettől, amely jól formált, szilárd és viszonylag száraz darabokból áll. Charles River CB-I törzsű hfmnemű albínó egereket használtunk. Csoport ketrecekben tartottuk az állatokat, és az érkezést követő 1 héten belül vizsgáltuk őket A tesztállatok súlya 20-25 kg. A pelletált patkányeledel ad libitum állt rendelkezésre a teszt előtt 18 órával, akkor megvontuk a táplálékot. Az állatokat megmértük és azonosítási jellel láttuk el. Minden kezelési csoportban 5 állatot használtunk. 20-25 g-os egereket helyeztünk a csoport ketrecekbe és a tesztelés előtti éjjel éheztettük az állatokat. Viz ad libitum rendelkezésre állt. Az állatokat a gyógyszerkezelés után egy órával 0,32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
