196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

. 196 983

8

mg/kg i.p. PGEj-vel ingereltük 5% etanolban, majd azonnal 15X15X18 cm-es átlátszó akrildobozokba helyeztük egyenként az állatokat. Egy eldobható papírkarton lapot helyeztünk a dobozok aljára a hasmenés megállapítása céljából egy „minden vagy semmi” kiértékelési módszerrel a 15. perc végén. Egy oldószeres és PGEj-es kezelési csoport szolgált minden tesztláp végén kontrollként. Az adatokat a legnagyobb valószínűség módszerét alkalmazva lineáris regresszióval analizáltuk. Egy komputerprogram kinyomtatta a lineáris regresszió eredményeit, beleértve a szabadságfokokat, a négyzetösszegeket, az átlag négyzeteket és az Fc5 és Chi négyzet kritikus értékeket. Ha a regresszió szignifikáns, kiszámítjuk az ED30, ED50, ED70 és ED,,, értékeket, a 95%-os megbízhatósági limiteket.

A találmány szerint előállított vegyületek hatásos analgetikumok, hasmenés, hányás és szédülés elleni szerek orális és parenterális adagolásra. Az adagolásra alkalmas gyógyszerformák gyógyászatiig elfogadható hordozót is tartartalmaznak az adagolás módjától függően. Adagolhatók tabletta, pirula, por, szemcse formájában, és tartalmazhatnak keményítőt, tejcukrot, agyagfajtákat stb. Ugyanilyen segédanyagokkal vagy hasonlókkal kapszulák formájában is adagolhatók. Előállíthatok orális szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir formájában is, melyek ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazhatnak. Orális adagolásra a tabletta vagy kapszula 0,01—100 mg hatóanyagot tartalmazhat előnyösen. A szuszpenziót és oldatot, különösen ha Rj hidrogénatomot jelent, általában használat előtt készítjük el, hogy a gyógyszerstabilitási problémákat, pl. oxidáció vagy szuszpenzió és oldatstabilitási problémákat, pl. kicsapódás, elkerüljük a tárolás során. Ilyen célra általában száraz, szilárd készítményeket használunk, melyet átalakíthatók injektálás céljára.

Az orvos határozza meg a dózist, amely függ a beteg korától, súlyától és reakciójától és az adagolás űtjátóL Általában a kezdeti analgetikus dózis és a szédülés megelőzésére és kezelésére szolgáló kezdeti dózis felnőtteknél naponta 0,01—500 mg egyszer vagy osztott dózisokban. Sok esetben nem kell túlszárnyalni a napi 100 mg dózist. Az előnyös napi orális dózis 0,01—300 mg, előnyösen 0,1—50 mg/kg. Az előnyös parenterális dózis 0,01—100 mg/nap, előnyösen 0,01—20 mg/nap.

Teszteredmények

A következő táblázat az (la) általános képletű vegyületek analgetikus és hasmenésellenes hatását mutatja egéren. Valamennyi eredményt a fent leírt módszerekkel kaptuk (11. oldal, 10. oldal, 13. oldal).

1. példa

Sósav addícióssó-képzés általános leírása

A megfelelő (la) áltulános képletű szabad bázist, ahol Q jelentése bázikus nitrogéntartalmú csoport, éteres oldatába vízmentes sósavat vezetünk egy

mól feleslegben és a kapott csapadékot elkülönítjük és megfelelő oldószerből, pl. metanolból és éterből átkristályosítjuk. Hasonló módon alakítjuk át az (la) általános képletű szabad bázisokat megfelelő hidrobromiddá, szulfáttá, nitráttá, foszfáttá, acetáttá, butiráttá, citráttá, malonáttá, maleáttá, fumaráttá, maláttá, glikoláttá, glükonáttá, laktáttá, szaliciláttá, szulfoszaliciláttá, szukcináttá, pamoáttá és tartarát sóvá. A sók előállítása nem tartozik az oltalmi körbe.

2. példa

5-benzil-oxi-4-ciano-2,2-dimetil-7- (1,1-dimetil-heptil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán

A) 5 g (12,3 mmol) 5 - benzil - oxi - 2,2 - dimetiI-7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 3,4 - dihidro - 2H - benzo[b]pirán - 4 - on és 20 ml benzol elegyet nitrogén áramban keverünk. A kapott oldathoz

2,04 ml trimetil-szilil-nitrilt, 80 mg cink-jodidot adunk, és a keverést még 3 óra hosszat folytatjuk szobahőmérsékleten. 16 ml piridint és foszforoxikloridot adunk 9,4 g mennyiségben hozzá, és a kapott elegyet három és fél óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, jég és 35 ml koncentrált sósav elegyére öntjük. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáttal extraháljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 5,63 g olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk, hexán és etiléter elegyével eluálunk. Az oldószert a terméket tartalmazó frakciókból lepároljuk és így 3,93 g 5 - benzil - oxi - 4 - ciano - 2,2 - dimetil - 7 - (1,1 - dimetil - heptil) - 2H - benzo[b]piránt kapunk. A fenti módszert megismételve ötszörös méretben 24,5 g nyersanyagot kapunk, melyet szilikagélen tisztítva a végtermék 19,06 g. 'H-NMR (CDClj) ppm (delta): 5,05 (s, 2H, 6,10 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 7,20 (m, 5H).

b) 418 mg (1 mmol) A) részben leírt módon kapott telítetlen nitrilt, 486 mg magnéziumforgácsot, 15 ml metanolt és 5 ml tetrahidrofuránt nitrogén áramban egész éjjel keverünk szobahőmérsékleten. Az elegyet jégben lehűtjük, a lombikhoz vizet adunk, hogy így idézzük elő a kicsapást. Az elegy pH-ját 3-ra állítjuk, sósav adagolásával, és a kapott tiszta oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így 422 mg nyersterméket kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként hexán és etiléter elegyét használjuk. Az összeöntött termékfrakciókat bepároljuk és így 294 mg (70%) cím szerinti terméket kapunk.

’H-NMR (CDClj) ppm (delta): 4,00 (t, 1H),

5,10 (s, 2H), 6,40 (s, 2H), 7,30 (m, 5H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65