196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196974 10 metil- vagy alkilcsoport — egy (XXII) általános képletű aminnal — a képletben A, R„ és Ií5 jelentése az (1) általános képlet szerinti — reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószerben, például egy poláris oldószerben, így etanolban vagy izopropanolban vagy egy aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, 0—150 °C, előnyösen 50—100 °C hőmérsékleten. Az a)—f) eljárásokat a következő műveletek követhetik: (i) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt alkoxi - karbonil - metilén - csoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R, és R2 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és R” azonos Rs (I) általános képlet szerinti jelentésével, egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R7 1—3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, így metiléndikloridban, kloroformban, dioxánban, benzolban vagy toluolban végezzük, adott esetben egy vízelvonó szer, így para - toluol - szulfonsav vagy egy molckulaszita jelenlétében, 0 *C és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen benzolban vagy toluolban, a reakciókeverék azeotrop desztillációjával. (ii) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 1—3 szénatomos alkoxiesoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil - amino - karbonilcsoporttal szubsztituált vagy 2—7 szénatomos alkoxiesoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametilén-iminocsoporttal szubsztituált, egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj’ azonos R, általános képlet szerinti jelentéseivel — egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben Rs 1—3 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetben karboxi-, alkoxi-karbonil-, aminokarbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált vagy 2—7 szénatomos alkilcsoport, amely a véghelyzetben hidroxi-, alkoxi-, alkil-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy hexametiléniminoesoporttal szubsztituált és Z4 nukleofil kilépőcsoport, így egy halogénatom vagy egy alkilvagy aril-szulíonil-oxicsoport, például klór-, brórnvagy jódatom, metánszuifonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport- vagy etilén oxiddal reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy dimetil-formamidban végezzük, előnyösen savelvonó szer, így nátrium-hidroxid vagy kálium-tere-butilát, előnyösen káliumkarbonát, nátrium-hidrid vagy piridin jelenlétében, emellett egy szerves bázis, így a piridin oldószerként is szolgálhat vagy az (I) általános képletű 2-hidroxi-etoxi-vegyületek előállítására a reakciót etilén-oxiddal végezzük, 0—100 *C hőmérsékleten, előnyösen 20—80 °C hőmérsékleten. (iii) Olyan (1) általános képletű vegyületek el; állítására, amelyek képletében R5 alkoxi-karbo.il-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonilcsoport úgy ilyen csoportot tartalmaz, egy (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, Rj és R4, A és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj” karboxiesoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, amely a véghelyzetben karboxicsoporttal szubsztituált — vagy ennek reakcióképes származékát, például észterét egy (XIV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, alkoxi-, amino- vagy alkil-aminocsoport, emellett az alkil- vagy alkoxirész mindig 1—3 szénatomos — reagáltatunk. Az észterezést vagy amidálást célszerűen oldószerben, így mctilén-dikloridban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, igen előnyösen azonban az alkalmazott (XIV) általános képletű vegyület feleslegében, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, ammóniában, metíl-aminban, etil-aminban, dimetil-aminban vagy dietil-aminban végezzük, adott esetben a savat aktiválószer vagy vízelvonó szer, például klór-hangyasav-etil-észter, tionilklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’ - diciklohexil - karbodiimid/(N - hidroxi - szukcinimid keverék, N,N’ - karbonil - diimidazol, N,N’ - tionil - diimidazol vagy trifenil - foszfin/ szántétraklorid keverék vagy az aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében és adott esetben egy szervetlen bázis, így nátriumkarbonát vagy egy tercier szerves bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, —25—250 °C hőmérsékleten, előnyösen —10 °C és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. (iv) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 alkilcsoport, adott esetben karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporítal szubsztituált metilcsoport vagy fenilcsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, egy (XV) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R„ R2 és R3 az (I) általános képlet szerinti jelentésűek és Rj’” azonos R5 (I) általános képlet szerinti jelentéseivel — egy (XVI) általános képletű vegyülettel — a képletben R”’ azonos 1^ fent megoldott jelentéseivel és Z3 nukleofil kilépőcsoport, így egy halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxicsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxivagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport — vagy a megfelelő epoxiddal, vagy reduktív körülmények között egy megfelelő aldehiddel reagáltatunk. Az alkilezést megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, dietil-éterben, aceíonban, meti!én-dikloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben bázis, így nátrium-karbonát, kálium-terc-butilát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek közül a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, egy megfelelő alkilező-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
