196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196 974 12 szerrel, így metil-jodiddal, dimetil-szulfáttal, etilbromiddal, dietil-szulfáttal, benzil-kloriddai, n-propil-bromiddal, izopropil-bromiddal, etilénoxiddal, 2-hidroxi-etiI-bromiddal, vagy formaldehid/hangyasav keverékkel vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, ha egy megfelelő karbonilvegyületet alkalmazunk, 0—100 °C hőmérsékleten. (v) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R4 együtt etiléncsoportot képez és ez utóbbiban a nitrogénvagy oxigénatommal szomszédos nictiléncsoportot karbonilcsoport helyettesíti, egy (XVIII) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R5 jelentése az (I) általános képlet szerinti — 5-oxo-morfolinok előállítására egy halogén-acctil-halogcniddcl vagy 6-oxomorfolinok előállítására halogén-etii-acetáttal reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, így metiléndikloridban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy toluolban vagy az alkalmazott acilezőszer feleslegében végezzük, adott esetben savelvonószer, így kálium-karbonát, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy egy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek közül a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfok és — 6-oxo-morfolinok esetében — a reakciókeverék forrási hőmérséklete között. Ma a reakcióhoz egy halogén-etil-acetátot használunk kálium-karbonát jelenlétében, akkor egy megfelelő laktont kapunk. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 együtt etiléncsoportot képeznek, egy előbbiekben kapott (XIX) általános képletű vegyületet — a képletben A, X, R,, R2 és R3 az(l) általános képlet szerinti jelentésűek — redukálunk. A redukciót megfelelő oldószerben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végezzük redukálószerrel, így egy fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddc! jégecet vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, előnyösen foszfor - triklorid - oxid/nátrium - bőr - hidrid keverékkel, diboránnal vagy diborán/dimetil-szulfid keverékkel, 0—50 °C, előnyösen 10—25 *C hőmérsékleten. A redukció során egy adott esetben az R3 csoportban jelenlévő karbonilcsoport egyidejűleg metiléncsoporttá redukálható. A 6-oxo-morfolinok pedig kívánt esetben R4 helyén kaboxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületekké hidrolizálhatók. (vi) Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R5 alkoxi-karbonilcsoport vagy ilyen csoportot tartalmazó és/vagy R, alkanoil- vagy benzoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, akkor ezt a vegyületet hidrolízissel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében Rs karboxicsoport vagy ilyen csoportot tartalmaz és/vagy R, aminocsoport; vagy (víi) ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében Rs karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil- vagy alkil-aminokarbonilcsoporttal szubsztituált alkoxicsoport, akkor ezt a vegyületet egy megfelelő fém-hidriddel végzett redukcióval olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyben az előbb említett szubsztituált alkoxicsoport karbonilcsoport helyett metiléncsoportot tartalmaz. Az utólagos hidrolízist sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, metanolban, etanolban, etanol/víz, víz/izopropanol vagy víz/dioxán keverékben —10—120 °C hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az utólagos redukciót megfelelő oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, megfelelő fémhidriddel, például líliuiu-alumfnium-hidriddel, diboránnal vagy diborán/dimetil-szulfid keverékkel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel jégeceí vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, 0—50 °C, előnyösen 10—25 °C hőmérsékleten végezzük. Amint azt a bevezetésben említettük, az új vegyületek racemátjaik formájában vagy ha legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor diasztcrcomcrjcik, illetve diasztcrcomcr-kcverékeik formájában is lehetnek. A legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmazd (1) általános képletű vegyületek fizikai-ké miai eltéréseik alapján önmagukban ismert eljárásokkal, például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással diasztereomerjeikre szétválaszthatok. Egy ily módon előállított enantiomerpár ezután optikai antipódjaira szétválasztható. Ha például egy (I) általános képletű vegyület két optikailag aktív szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő (RR\ SS’) és (RS’, SR’) formákat kapjuk. A kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek — amelyek természetesen szintén használhatók optikailag tiszta formáikban — az irodalomból is mert eljárásokkal előállíthatok [„Thiazole and its Derivatives”, Heterocyclic Compounds, Vol. 34.; Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 17. 100 oldaltól (1974)], illetve az irodalomból ismerlek. Ezek részben csak reakciókeverékben vannak jelen, és ezért részben nem izolálhatok. Azokat a kiindulási anyagokként használt (II) ál talános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z, nukleofil kilépőcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő acetilvegyületet például egy komplex fémhidriddel redukálunk és az így kapott vegyületet adott esetben alkilezzük. Egy (IV) általános képletű vegyületet, amit nem kell izolálni, úgy állítunk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk vagy egy (XXIV) általános képletű amint egy (XXV) általános képletű glioxállal reagáltatunk — a fenti képletekben R,, R2, Rq, R3, A és X az (I) általános képlet szerinti jelentésűek, R” azonos R3 (1) általános képlet szerinti jelentéseivel és A’ az A csoportnak megfelelő, az oxigénatomhoz 2 vegyértékkel kapcsolódó csoportot jelent — nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, dioxánban, benzolban vagy toluolban és adott esetben vízelvonó szer, így p-toluolszulfonsav vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
