196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
65 196 974 66 hez jég/vizet adunk, tömény sósavval megsavanyítjuk, jeges hűtés közben ammóniával mcglúgosftjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetát/ metanol 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 0,5 g (6,8%). Elemi összetétel: számított: C 59,43, H 6,93, N 11,56, S 8,82%; talált: C 59,38, H 7,07, N 11,39, S 9,04%. 'H-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): ö = 6,39 ppm (s, 1H), 6,37 ppm (s, 1H). Az 'íl-MMR-speklrum (400 MI Íz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:1 arányú keveréke. 81. példa N-[2-(Metoxikarbonilme(oxi-fcnil)- 1 -metil-etilJ-2-(2-metil-tiazol-4-ii)morfolin A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a terméket kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva. Kitermelés: 22%. Elemi összetétel: számított: C 61,52, H 6,71, N 7,17, S 8,21%; talált: C 61,68, H 6,89, N 6,98, S 8,32%. 'H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): ő = 2,71 ppm (s, 1H), 2,72 ppm (s, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diusztercomcrcknek körülbelül 1:1 arányú keveréke. 82. példa N-\2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-l-metil-etil\-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-eldnamin A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil-tiazol - 4 - il) - etánaminból és 1 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acctát/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva. Kitermelés: 27,6%. Elemi összetétel: számított: C 52,30, H 5,42, N 7,18, S 8,21%; talált: C 52,19, H 5,57, N 7,13, S 8,40%. ‘H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): 6 - 7,60 ppm (s, 1H), 7,57 ppm (s, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke. 83. példa N-\2-[4-(2-Meúlamino-etoxi)-fenil]l-metii-etil\-2-hidroxi~2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etánamin 0,38 g N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 1,2 ml borán - dimelil - szulfid - komplexei adunk és az elegyet 3 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután elővigyázatosan 4 ml metanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez és egy órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, majd éteres sósavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 15 ml vízzel felvesszük, tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 15 ml vízzel felvesszük, tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 0,06 g (13,6%). Elemi összetétel: számított: C 53,59, H 6,00, N 10,42%, talált: C 53,40, H 6,19, N 10,20%. 'H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): 6 = 7,60 ppm (s, 1H), 7,57 ppm (s, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1: arányú keveréke. 84. példa N-[2-(4-Meúlaminokarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-etil]-2-(2-trífluormetil-tiazol-4-il)morfolin A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal és kálium - hidrogén - karbonáttal acetonban szobahőmérsékleten reagáltalva és ezt követően a terméket trifluor-ecetsavban nátrium - bőr - hidriddel redukálva. Az így kapott nyersterméket kovasavgéloszlopon toluol/etil-acetát 2:8 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 47,7%. Olvadáspontja: 96—98 °C. Elemi összetétel: számított: C 54,17, H 5,46, N 9,48, S 7,23%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 34
