196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

63

196 974

64

brómecetsav-etilésztert és 0,5 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szervetlen termékeket kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 85:15 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Ekkor színtelen olajat kapunk.

Kitermelés: 0,14 g (56%).

Elemi összetétel:

számított:

C 52,47, H 5,41, N 5,56%;

talált: C 52,71, H 5,42, N 5,57%.

Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke képződik.

‘H-NMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CD3OD):

6 - 4,83 ppm (dd, -Íh-OH),

' (

ö = 4,73 ppm (dd, -CH—OH).

77. példa

N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)l-metil-etil]-N-(karboxi-metil)-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etánamin

1,4 g (0,0031) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 6 - ont 10 ml metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 3 ml (0,003 mol) 1 n nátriumhidroxidot adunk. Öt perc múlva a reakcióelegyhez 15 ml jeges vizet adunk és 3 ml 1 n sósavval semlegesítjük. A vizes fázist metilén-dikloriddal háromszor kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 20:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Az oldatot bepárolva színtelen kristályokat kapunk.

Kitermelés: 0,29 (21%).

Olvadáspontja: 128 °C.

Elemi összetétel:

számított: C 50,41, H 4,86, N 5,88%;

talált: C 50,19, H 4,89, N 5,74%.

Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék diasztereomereknek körülbelül 50:50 arányú keveréke.

78. ábra

N--{ 2[4-(2-Piperidino-etoxi)-fenilJ-l - metil-etil\-2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)etdnamin

A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánaminból és 1 - [4 - (2 - piperidino - etoxi) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a kapott terméket kovasavgél-oszlopon metanollal mint eluenssel tisztítva.

Kitermelés: 13%.

Olvadáspontja: 128 °C.

Elemi összetétel:

számított: C 65,48, H 8,24,

N 10,41, S 7,94%;

talált: C 65,39, II 8,17,

N 10,29, S 7,79%.

'H-NMR-spektrum (CDCl3/CD3OD):

6 - 4,75 (dd, —d?H—OH),

I

6 = 4,70 (dd, -CH-OH).

Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.

79. példa

N-\ 2-[4-(2-Hidroxi -etoxi) -fenil]-1 - metil-etil\ -2-hidroxi-2-(2-metil-tiazol-4-il)-etdnamin

A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - tiazol - 4 - il) - etánaminból és 1 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - propán - 2 - ónból kiindulva, a kapott terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.

Kitermelés: 61%.

Elemi összetétel:

számított: C 60,69, H 7,19,

N 8,33, S 9,53%;

talált: C 60,59, H 7,13,

N 8,25, S 9,47%.

'H-NMR-spcktrum (CDCi3/CD3OD):

I

6 = 4,78 (dd, -CH-OH), i

5 - 4,83 (dd, -CH-OH).

Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke.

80. példa

N-[2-(4-Metoxikarbon il-fenil) -1- melil-etil]-2-hidroxi-2-(2-dimctilaminotiazol-4-il)-etdnamin

5 g 2 - (N,N - dimetil - amino) - 4 - brómacetil - tiazolt 250 ml acetonban 10 g kálium-hidrogénkarbonáttal és 9,5 g 2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etilamin - hidrokloriddal 3 órán át visszafolyatással melegítünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a szervetlen terméket kiszűrjük és a szűrletet rotációs bepárlón bepároljuk. Az így kapott olajos maradékot 150 ml vízmentes metanollal felvesszük és kis részletekben 1,75 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá 0—5 °C-on. Ezután a reakcióeiegyet egy órán át 0—5 °C-on és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65