196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

61

196 974

62

számított: C 50,88, H 5,17, N 6,25%;

talált: C 50,70, H 5,44, N6,ll%.

Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék.

74. példa

N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin

(A diasztereomer)

a) N - (2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi -fenil) - 1- metil - etil] - 2- (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 -on

(A diasztereomer)

1.2 g (0,0029 mol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint (A diasztereomer) 12 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot 12 °C-ra lehűtjük és 0,4 ml (0,0029 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 0,22 ml (0,0029 mól) klóracetil-kloridot csepegtetünk. Eközben az elegy hőmérséklete 24 °C-ra emelkedik. 30 perc múlva a szerves fázist vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott olajat 12 ml dimetil-formamiddal felvesszük és keverés közben 22—24 °C-on 130 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. Egy óra múlva a reakció tökéletessé tételére az elegyhez még 90 mg 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Összesen 1,5 óra múlva az elegyet éteres sósavval semlegesítjük és 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist vízzel kirázzuk és ezt kétszer metilén-dikloriddal még extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott olajat kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.

Kitermelés: 1,2 g (90%).

b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1

- metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin

(A diasztereomer)

1.2 g (0,0026 mol) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - ont (A diasztereomer) 22 °C-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Ehhez az oldathoz 30 perces időközökben háromszor, mindig 2,8 ml (0,0028 mol) 1 molos tetrahidrofurános diborán-oldatot csepegtetünk. 1,5 óra múlva a rcakcióclegyet szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 80 ml metanollal felvesszük és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ismét szárazra pároljuk, a kapott maradékot metilén-dikloriddal felvesszük és a szerves fázist hideg vizes ammónia-oldattal extraháljuk. A metilén-díkloridos fázist vízzel kétszer extraháljuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/ etil-acetát 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Ekkor színtelen olajat kapunk.

Kitermelés: 0,8 g (69,3%).

Elemi összetétel:

számított: C 54,04, H 5,22, N 6,30%;

talált: C 54,20, H 5,53, N6,41%.

'H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDCL,/ CD3OD): 5 - 4,807 ppm (dd, 1H).

75. példa

N-[2-(4-Metoxikarbon ilm etoxi - fen il)l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin

(B diasztereomer)

a) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) -1- metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil-tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - on

(B diasztereomer)

A vegyületet a 74. a) példa szerint állítjuk elő, az N - {2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint (B diasztereomer) klóracetil-kloriddal és nátrium-hidriddel reagáltatjuk és a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 6:4 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.

Kitermelés: 71%.

b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1

- metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin

(B diasztereomer)

A vegyületet a 74. b) példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - ont (B diasztereomer) tetrahidrofuránban diboránnal reagáltatva és a bázist kovasavgól-oszlopon toluol/etil-acetát 8:2 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva.

Kitermelés: 53%.

Elemi összetétel:

számított: C 54,04, H 5,22, N 6,30%;

talált: C 54,31, 11 5,35, N 6,22%.

'H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CDjOD): 6 - 4,829 ppm (dd, 1H).

76. példa

N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l-mctil-ctU]-N-(ctoxikarbonil-mctil)-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etdnamin

2,1 g (0,005 mol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 10 ml bután-2-onban feloldunk, az oldathoz 0,5 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

32