196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

59

196974

60

N-[2-(4-Karboximctoxi-fenil)-!-mclil-ctil]- 2-(2-trifluormeál-tiazol-4-il)-morfolin

(A diasztereomer)

A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk el<5, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] 2 - 2 - trifluormetil tiazol - 4 - il) - morfolint (A diasztereomer) metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáltatva. A reakcióelegyet 1 n sósavval semlegesítjük, majd metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot petroléterrel eldörzsöljük és Icszfvatjuk.

Kitermelés: 96%.

Olvadáspontja 70 °C-tól (zsugorodik).

Elemi összetétel:

számított: C 53,01, H4,92, N6,51%;

talált: C 53,15, H 4,97, N 6,53%.

’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CDjOD): 5 - 7,757 ppm (s, 1H).

69. példa

70. példa

N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfolin

(B diasztereomer)

A cím szerinti vegyületet aló. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il] - morfolint (B diasztereomer) metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáltatva. A reakcióelegyet 1 n sósavval semlegesítjük, metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.

Kitermelés: 88%.

Olvadáspont 70 'C-lól (zsugorodik).

Elemi összetétel:

számított: C 53,01, H4,92, N6,51%;

talált: C 53,19, H 5,19, N6,48%.

1 H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CD3OD): 6 - 7,786 ppm (s, 1H).

Az ’H-MMR-spektrum szerint a vegyület még körülbelül 6-7% A diasztereomert tartalmaz. 71

71. példa

N-{ 2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-l -metiletil\-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-morfalin

(A diasztereomer)

1 g (0,0022 mol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - rnetil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - 11) - morfolin - 5 - ont (A diasztereomer) 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 15 ml (0,015 mol) 1 molos tetrahidrofurános diborán-oldatot csepegtetünk 15—20 perc alatt. Eközben az

oldat körülbelül 35—40 °C-ra felmelegszik. Az oldatot 30 perc múlva szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml metanol és 2 ml tömény sósav keveréké- i ben feloldjuk és 30 percig állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges hűtés közben ammóniával meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal többször kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és a bázist kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 7,5:2,5 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk.

Kitermelés: 0,28 g (31%).

Olvadáspontja: 76—78 °C.

Elemi összetétel:

számított: C 54,79, H 5,57, N6,73%;

talált: C 54,90, H5,71, N6,54%.

'H-MMR-spektrum (400 Ml Íz) (CDC13/ CD3OD): ö = 7,614 ppm (s, 1H).

72. példa

N'l2~(4-Karboximetoxi-fenil)l-metil-eiil]-2-hidroxi-2-(2-trifluormetiltiazol-4-il)-etdnamin

(A diasztereomer)

A cím szerinti vegyületet aló. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint (A diasztereomer) metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal reagáltatva. A reakciókeveréket 1 n sósavval semlegesítjük és metilén-dikloriddal kirázzuk, az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszívatjuk.

Kitermelés: 89%.

Olvadáspontja: 119—121 °C.

Elemi összetétel:

számított: C 50,49, H 4,74, N 6,93%;

talált: C 50,62, H 4,69, N 6,90%.

’H-MMR-spektrum (400 MHz) (CDC13/ CDjOD): ö - 7,771 ppm (s, Hl).

73. példa

N-[2-(4-Karboximetoxi-fenil)-l-melil-etil]N-(2-hidroxi-etil)-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etánamin

A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol -4 - il) - etánanint metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal rcagáltitva.

A reakciókéveréket 1 n sósavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml etanollal kezeljük és szervetlen maradékot kiszűrjük. Az etanolos fázist 60 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és ismét leszűrjük. Az anyahígot szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és leszfvatjuk.

Kitermelés: 90%.

Olvadáspontja: 83—85 °C.

Elemi összetétel:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31