196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 196 974 20 mázhatok hízásra hajlamos állatok, így kutyák kezelésére, és a test zsírtartalmát csökkentő (lipoliti-: kus) hatásuk következtében a nem kívánt zsírlerakódás csökkentésére hizlald tenyésztésnél, tehát a hfzóállatok, így sertések, szarvasmarhák, juhok, szárnyasok hús minőségének javítására. A találmány szerinti vegyületek az állatoknál alkalmazhatók orálisan vagy nem-orálisan, például mint takarmányadalékok vagy injekció alakjában vagy implantált miniszivattyókon keresztül. A napi dózis 0,01—100 mg/kg, előnyösen 0,1—10 mg/kg testsúly. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. „A példa 2-Trifluormetil-4-brómacetil-tiazol 9,2 g (0,071 mo!) trifluormetiltio-acetamidot 200 ml acetonitrílben oldva 2,5 óra alatt 17,4 g (0,071 mól) dibróin-diacetil 200 ml acetonitriilel készített, forrásban lévő oldatához csepegtetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó terméket ciklohexánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a visszamaradó olajos terméket kovasavgél-oszlopon toiuol/ciklohexán eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 8,2 g (42,7%). Olvadáspontja: 36—37 °C. „D” példa 2,4-Dimcül-5-acctil-úazol 34 g (0,25 mól) 3-klór-acetil-aceton és 19 g (0,25 mól) tio-acetamid keverékét keverés közben lassan felmelegítjük. Körülbelül 60 °C-on exoterm reakció lép fel. A melegítő fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és eközben hagyjuk a terméket kihűlni. A kivált hidrogén-bromidot petroléter/etanol 5:1 arányú keverékével eldörzsöljük és leszívatjuk. A sót vízben feloldjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és így szabad bázissá alakítjuk. A bázist metilén-díkloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 19,7 g (51%). ‘H-MMR-spektrum (CDC13): 6 = 2,50 ppm (s,-CH,)„C" példa 2,4-Dimetil-5-brómacetil-tiazol 2,8 g (0,13 mo!) bróm 50 ml jégecettel készített oldatát lassan 20,2 g (0,13 mól) 2,4 - dimetil - 5 - acetil - tiazol visszafolyatásig melegített jégecetes oldatához csepegtetjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és nátrium-karbonát-oldatta! semlegesítjük. Ezután a terméket metilén-dikloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott olajat tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciókhoz. Kitermelés: 24 g (79%). „D” példa 2-Fenil-4-formil-tiazol-ciánhidrin 16,4 g (0,0607 mól) 2 - feni! - 4 - formil - tiazol - hidrogén - bromidot 230 ml víz és 150 ml dioxán keverékében gőzfürdőn 30 °C-ra felmelegítünk, ekkor az anyagnak körülbelül 80—90%-a oldódik. Az clegyet ezután jégfürdőben 20 "C-ra lehűtjük és erélyes keverés közben, részletekben 22 g (0,162 mól) kálium-dihidrogén-foszfátot hozzáadunk, majd 6,1 g (0,124 mól) nátrium-cianiot adunk hozzá részletekben, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kivált terméket éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 13 g (100%). Olvadáspontja: 140—141 °C. Elemi összetétel: számított: C 62,20, Fi 3,72, N 12,95, S 14,82%; talált: C 62,35, H 3,91, N 12,89, S 14,93%. „E" példa 2-(2-Trifliiormctil-tiazol-4-il)-glioxdl 3 g (0,011 mól) 2 - trifluormetil - 4 - brómacetíl - tiazolt 30 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és az oldatot 70 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot 100 g jégre öntjük, éterrel többször extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon toluol/etil-acetát 7:3 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 1,3 g (56%). „F” példa 2-Trifluormetil-5-metil-4-brómacetil-oxazol a) 3-Trifluoracetamino-acetíl-aceton 10 g (0,0662 mól) 3 - amino - acetil - acélon - hidrokloridot elővigyázatosan 56 g (0,266 mól) trifluoracetsavanhidriddel elegyítünk. A reakciókeverék erősen habzik, majd tiszta oldatot képez. A keveréket 30 percig visszafolyatással forraljuk, ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml éterrel felvesszük és 3X100 ml telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal kirázzuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. Kitermelés: 12 g (86%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
