196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 972 2 A találmány tárgyát új, (I) általános képletű kinazolin-származékok előállítása képezi. A szóban forgó kinazolin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik aldóz reduktáz-gátld hatásúak. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A 222 307 és a 232 702számú NDK-bcli szabadalmi bejelentések (XVII), illetve (XVIII) általános képletű kinazolin-származékokat ismertetnek, a jelen találmány szerinti eljárással előállítható kinazolin-vegyületek azonban eltérnek az említett két szabadalmi bejelentés oltalmi körébe tartozó vegyületektől. A találmány célja tehát új és hasznos kinazolinszármazékok, gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek képletében R1 és R2 mindegyike hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy halogén-(l—4 szénatomos alkiI)-csoport, R3 1—2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, naftil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 1—2 trihaIogén-(l—4' szénatomos alkíl)-csoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 1— 2 halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alki!)-csoport, egy halogén és egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, egy halogén és egy trihalogén-(l —4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 2- piridiI-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, 2-tieniI-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, R4 karboxi- vagy (1—4 szénatomos alkoxiVkarbonil-csoport, A oxigén- vagy kénatom, Y karbonil-, tiokarbonil- vagy szulfonilcsoport, és Z 1—4 szénatomos alkilén-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő bázisos sói a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható sók, ilyenek a szervetlen bázisokkal képzett sók, például az alkálifémsók, így a nátriumsók, káliumsók stb., az alkáliföldfémsók, így a kalciumsók, magnéziumsók stb., az ammóniumsók, a szerves bázisokkal képzett sók, például a szerves aniinsók, így trietilaminsók, piridinsók, pikolinsók, etanol-aminsók, trietanol-aminsók, diciklohexil-aminsók, N,N’-dibenzil-etilén-diaminsók stb.; a bázisos aminosavakkal, így az argininnel képzett sók és hasonlók. Az (1) általános képletű kinazolin-származékokat és bázisos sóikat az [A] rcakcióvázlaton feltüntetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R1, R2, R3, R4, A, Y és Z a fenti jelentésűek, R4 (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és X kilépő csoport. A fenti eljárások (II), (IV) és (XVI) általános képletű vegyületei között vannak új és ismert vegyületek. Az új vegyületeket például előállíthatjuk a [B] reakcióvázlat módszerei szerint. A [B] reakcióvázlat képleteiben R1, R2, R3, R4, A, X, Y és Z a fenti jelentésűek. A találmány leírásának fenti és további részeiben a különböző definíciók jelentése a következő. A megfelelő „halogénatom” fluor-, klór-, brómvagy jódatom és hasonlók. Az 1—4 szénatomos alkoxiesoport egyenes vagy elágazó láncú, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-csoport lehet, legelőnyösebb a metoxiesoport. A megfelelő „halogén-(l—4 szénatomos alkil)csoport” lehet monohalogén-alkil-, például klór-metil-, bróm-metil-, klór-propil-csoport stb.; dihalogénalkil-, például 1,2-diklór-etil-, 1,2-dibróm-etil-, 2,2- diklór-etilcsoport stb.; trihalogén-alkil-, például trifluor-metil-, 1,2,2-triklór-etil-csoport stb., amelyek közül előnyösek a trihalogén-(C,—C4)-alkilcsoportok és a legelőnyösebb a trifluor-metil-csoport. Megfelelő „(1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport” lehet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-csoport, a legelőnyösebb az etoxi-karbonil-csoport. A megfelelő „1—4 szénatomos alkiléncsoportok” egyenes vagy elágazó láncú csoportok, például metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, metil-metilén-, etil-etilén-, propiléncsoport és hasonlók, ezek közül legelőnyösebbek a metilén- és metil-metilén-csoport. Megfelelő „kilépő csoportok” a hidroxiesoport és a savmaradék. A savmaradék például halogén-, így klór-, bróm-, jód-csoport stb., szulfonil-oxi-, például metán-szulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, toluolszulfonil-oxi-csoport stb. és hasonlók, az előnyösek a halogéncsoportok. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (1) általános képletű kinazolin-származékok előállítására szolgáló eljárásokat. (1)1. eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat előállíthatjuk úgy, hogy egy (11) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok mint az (1) általános képletű vegyületeké. Az ebben az eljárásban használható előnyös (III) általános képletű vegyületek például a halogén - (rövidszénláncú) - alkánsavak rövidszénláncú alkilészterei, például a metil-klór-acetát, metil-brómacetát, etil-klór-acetát, etil-bróm-acetát, propilbróm-acetát, terc-butil-klór-acetát, etil-3-klórpropionát, etil-3-bróm-propionát, etil-2-klórpropionát, etil-2-bróm-propionát stb.; a szulfonsavak rövidszénláncú alkoxi - karbonil - (rövidszénláncú) - alkil - észterei, például etoxi - karbonil - metil - metánszulfonát, 1 - etoxi - karbonil - etil - metánszulfonát, etoxi - karbonil - metil - benzolszulfonát, 1 - etoxi - karbonil - etil - benzolszulfo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
