196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
47 196 968 48- benzoesäv 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A kapott vörös oldatot 20 percig keverjük, majd 0,187 g ecetsav-anhidridet adunk hozzá. 1 óra elteltével az elegyet 30 ml 1 N vizes sösavoldatba öntjük, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 20 ml vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket tetrahidrofurán és éter elegyéből kristályosítjuk. 0,455 g (67 %) sárga, porszerű4 - (1 - acetil - 5 - nitro- indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesavat kapunk. NMR-spcktrum vonalai (250 MHz, DMSO-d6): 2,68 (s, 3H, NCOCH3), 3,95 (s, 3H, OMe), 4,13 (s, 2H, ArCHj) ppm. (c) 0,35 g 4 - (1 - acetil - 5 - nitro - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav 50 ml 1:1 térfogatarányú metanol: tetrahidrofurán eleggyel készített oldatából nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük az oxigént, és az oldathoz 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk. Az elegyet 3,5 atmoszféra kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 24 óra elteltével a katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,31 g (91%) 4 - (1 - acetil- 5 - amino - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesavat („Z” vegyületet) kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, CD3OD): 2,53 (s, 3H, NCOCH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,00 (s, 2H, ArCH,) ppm. 111. példa 4-[4 - (5 - /Ciklopentil-oxi-karbonil/amino-1-metil - indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid-kalciumsó előállítása 1,0 g N - [4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - 1 - metil - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - 2 - metil - benzolszulfonamid 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához egymást követően 0,0487 g kalcium-oxidot és 10 ml desztillált vizet adunk. A zavaros oldatot 20—25 percig 50 ”C-on tartjuk, majd lehűtjük, és a kapott átlátszó, kétfázisú elegyet körülbelül 50 °C-on bepároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot diatómaföldön keresztül szűrjük, és e szűrőlepényt kevés tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet keverés közben 175 ml éterbe csepegtetjük, és a kapott oldatot keverés közben 300 ml éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 3,5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot keverés közben 150 ml éterbe csepegtetjük. A csapadékot elkülönítjük, egyesítjük az előzőekben kapott csapadékkal és szárítjuk. 0,865 g.(84 %) fehér, szilárd terméket kapunk; a termék részleges hidrát és körülbelül 220 °C-on olvad. Elemzés a C62H64N6OuS2Ca.0,75HzO képlet alapján: számított: 0 61,91, H 5,49, N6,99%; talált: C61,83, H 5,49, N6,87%. 4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesavmetil-észter előállítása 1,3 g (5 - (ciklopentil - oxi - karbonil) - amino - 1 - metil - indol („AA” vegyület) és 1,3 g 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („B” vegyület) 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát nitrogén atmoszférában 24 órán át 100 °C-on keveijiik. A reakcióedényt alumínium fóliába burkolva védjük a fénytől. Ezután az elegyet lehűljük, 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és az oldatot háromszor 10Ö ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3,5 cm átmérőjű szilikagél oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk. 0,98 g (45%) terméket kapunk, ami azonos a 8. példa szerint előállított vegyülettel. A kiindulási anyagként felhasznált „AA” vegyületet az 1. példa b) pontjában és a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy 5-nitro-indolt N,N-dimetil-formamidba, nátrium-hidrid jelenlétében metilezünk, a kapott nitrovegyületet redukáljuk, és a kapott aminovegyületet klórhangyasav-ciklopentilészterrel acilezzük. 112. példa 113. példa 4-{6-(2-Ciklopentil-acetamido)benzotriazol-l-il-metil]-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása 1 A 47. példában leírtak szerint járunk el, de „M” vegyületbŐl indulunk ki. A fehér, porszerű, 206—208 'C-on olvadó terméket 58%-os hozammal kapjuk. 114. példa 4-[6-(2-Ciklopentil-acetamido)-benzotriazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása A 29. példában leírtak szerint járunk el, de a 113. példa szerint előállított észterből indulunk ki. A terméket részleges hidroklorid-só formájában kapjuk; op.: 235—238 ”C, hozam: 98%. 115. példa N-[4-(6-/2-Ciklopentil-acetamido/benzotriazol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoil]benzol-szulfonamid előállítása A 32. példában leírtak szerint járunk el, de a 114. példa szerint előállított karbonsavból indulunk ki, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 25
