196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
49 196 968 50 a terméket metanol és víz elegyéből kristályosítjuk át. A 211—213 °C-on olvadó terméket (részleges hidrát) 95 %-os hozammal kapjuk. A termék fehér, porszerű anyag. 116. példa 4-[6-(2-Ciklopentil-acetamido)-3- hidroxi-indazol-l-il-merilJ-3-metoxibenzoesav-metil-észter előállítása 5,0 g 4 - [3 - (benzil - oxi) - 6 - (2 - ciklopentil - acetamido) - indazol - 1 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („BB” vegyület), 1,25 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 190 ml etil-acetát elegyét 1,1 bar nyomáson 7,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűijük, és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szűrletet részlegesen bepároljuk, és a maradékot kristályosodni hagyjuk. 2,56 g (62%) szilárd terméket kapunk; op.: 242—245 *C. A kiindulási anyagként felhasznált „BB” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) 2,3 g nátrium-és 200 ml metanol elegyéhez 35,7 g 4 - (3 - hidroxi - 6 - nitro - indazol -1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert adunk. Az elegyet 18 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml N,N-dimetií-formamidban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 15,5 ml benzilbromidot adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd etil-acetátot és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűtjük, éterrel mossuk, és nagynyomásű folyadékkromatográfiás titon (adszorbcns: szilikagél, eluálószer: diklór-metán) tisztítjuk. 27 g (60 %) szilárd 4- (3 - /benzil - oxi/ - 6 - nitro - indazol -1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („CC” vegyületet) kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-dé): 3,84 (s, 3H, OMe), 3,86 (s, 3H, OMe), 5,38 (s, 2H, NCH2), 5,65 (s, 2H, OCH2), 6,95 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,46 (m, 5H), 7,86 (m, 2H), 8,66 (s, 1H) ppm. (b) 0,043 g 4 - (3 - /benzil - oxi/ - 6 - nitro - indazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („CC’ vegyület) és 0,9 ml ecetsav elegyéhez keverés közben 0,065 g cinkport adunk. Az elegyet 2 órán át keveijük, majd éterrel hígítjuk és szüljük. A szűrletet vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,034 g (85 %) barna, olajos 4 - (6 - amino - 3 - /benzil - oxi/ - indazol -1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („DD” vegyület) kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. (c) A 47. példában leírtak szerint járunk el, de „DD”vegyületből indulunk ki. A139— 149,>C-on olvadó szilárd 4 - (3 - /benzil- oxi/ -6-/2- ciklopentil- acetamido/ - indazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („BB” vegyületet) 32%-os hozammal kapjuk. 117. példa 4-[6-(2-Ciklopentil-acetamido)-3-hidroxi~ indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav t előállítása A 9. példában leírtak szerint járunk el, de 4 - [6 - (2 - ciklopentil - acetamido) - 3 - hidroxi - indazol-1 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észterből in- 1 q dulunk ki. A nyers terméket 40 g szilikagélen gyorsk romatografáíássál tisztítjuk, eluálószerként 3:7 térfogataié nyű metanol: diklór-metán elegyet használunk. A kromatografált terméket etil-acetát és tetrahidro-furán elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenzi- 1 f ót 1N vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol, diklór-metán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A 269— 272 *C-on olvadó szilárd terméket (részleges hidrát) 2C 16 %-os hozammal kapjuk. 118. példa 4-[6-(2-Ciklopentil-acetamido)-3- 2f. (N-etil-karbamoil-metoxi)-indazol-l-il-metilJ• 3-metoxi-benzoesa v-metil-észter előállítása A 42. példában leírtak szerint járunk el, de 4 -[6 - (2 - ciklopentil - acetamido) - 3 - hidroxi - indazol - 1- 3C il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észterből indulunk ki, és ezt a vegyületet nátrium-hidrid jelenlétében, N,N-dimetil-formamidban 2-klór-ft-etilacetamiddal reagáltatjuk. A nyers terméket 75 gszilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluáló- 35 szerként 1:1 térfogatarányü etil-acetát: diklór-metán elegyet használunk. A 178—181 *C-on olvadó szilárd terméket 34%-os hozammal kapjuk. 4C 119. példa 4-[6-(2-Ciklopentil-acetatnido)-3-N- etil-karbamoil-metoxi)-indazol- 1-il-metil]- 3-metoxi-benzoesav előállítása 4E A 9. példában leírtak szerint járunk el, de a 118. példa szerint előállított észterből indulunk ki A 219—221 "C-on olvadó szilárd terméket 80%-os hozammal kapjuk. 5C 120. példa 4-[5-Hexánamido-l-(metoxi-karbonil- 5E metil)-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítására A 4. példában leírtak szerint járunk el, de 4 - (5 - amino - 1 - (metoxi - karbonil - metil) - indol - 3 - il - 6C metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észterből in-26
