196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
45 196 968 46 tánnal készített oldatába keverés közben 0,135 g hexanoil-kloridot csepegtetünk. Fél óra elteltével az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot rövid szilikagél-oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként 35:65 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyet használunk. Szirupszerú terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDC13): 0,8— 1,9 [komplex m, 9H, CH3(CH2)3], 2,2 (m, 2H, CHjCONH), 3,3 (m, 2H, NCHjCHjO), 3,9 (s, 3H, OMe), 4,2 (m, 2H, NCH2CH20), 4,5 (s, 2H, NCHjAr) ppnr. A kiindulási anyagként felhasznált „X” vegyületet a következőképpen álhtjuk elő: (a) 0,45 g 6 - nitro - 2,3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin, 0,58 g 3 - (bróm - metil) - benzoesav - metil - észter („Y” vegyület), 0,35 g kálium-karbonát, 0,38 g nátrium-jodid és 25 ml vízmentes 2-butanon elegyét 48 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrőlepényt 2-butanonnal mossuk, és a szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát: toluol elegyet használunk. 0,7 g (85%) sárga, olajos 3 - (6 - nitro - 2,3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - benzoesav - metil - észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDG3): 3,5 (m, 2H, N—CHjCH20), 3,9 (s, 3H, OMe), 4,3 (m, 2H, NCH2CH20), 4,6 (s, 2H, NCH2Ar) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „Y” vegyületet a 93. példa (b) pontjában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy 3 - metil - benzoesav - metil - észtert N-bróm-szukcinimiddel brómozunk. (b) 0,65 g 3 - (6 - nitro - 2,3 - dihidro - benz -1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - benzoesav - metil - észter, 0,025 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 40 ml etil-acetát elegyét 2,9 bar kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. 0,3 g (51 %) gumiszerű 3 - (6 - amiino - 2,3 - dihidro - benz -1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - benzoesav - metil - észtert („X” vegyületet) kapunk. NMR-spektrum vonalai (80 MHz, CDCI3): 3,3 (m, 2H, NCH2CH20), 3,9 (s, 3H, OMe), 4,15 (m, 2H, NCHjCHjO), 4,5 (s, 2H, NCHjAr) ppm. 108. példa 3-(6-lIexdnamido-2,3-dihidro-benz-l, 4- oxazin-4-il-metil)-benzoesav előállítása Körülbelül 400 mg 3 - (6 - hexánamido - 2,3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - benzoesav - metil - észter 10 ml 1:1 térfogatarányú metanol: tetrahidrofurán eleggyel készített oldatához keverés közben 0,2 g lftium-hidroxid-monohidrát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal (oldószer: 80: 20:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegy) követjük. Amikor az észter eltűnt, az elegyet vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot kiszűijük, és aszűrletet 1 N vizes sósavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,176 g (a „X” vegyületre számítva 46%) törtfehér, szilárd anyagot kapunk; op.: 167-171 °C (hemihidrát). 109. példa N-[4-(5-/2-Ciklopentil-acetamido/-l/N, N-dimeúl-karbamoil-meüU -indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid előállítása Az 5 7. példában leírtak szerint járunk el, de o-toluol-szulfonamidból és a 101. példa szerint kapott karbonsavból indulunk ki. A 215—217,5 “C-on olvadó fehér szilárd terméket (hemihidrát) 79%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C35H40N4O6S. 0,5 H20 képlet alapján: számított: C 64,30, H 6,32, N 8,57%; paláit: C 64,38, H 6,28, N 8,55%. 110. példa 4~[1-A cetil-5-(2-ciklopentil-acetamido)indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav előállítása 0,31 g4 -(1 -acetil-5 - amino - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav („Z” vegyület), 0,117 g ciklopentil-ecetsav, 0,233 g 4 - (dimetil - amino) - piridin és 0,35 g 1 - (3 - /dimetil - amino / - propil) - 3 - etil - karbodiimid - hidroklorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet 30 ml 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:45:5 térfogatarányú hexán: diklór-metán: etil-acetát elegyet használunk. A kapott terméket tetrahidrofurán és éter elegyéből, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,055 g (14%) fehér, szilárd terméket kapunk; op.: 245—247 “C. A kiindulási anyagként felhasznált „Z” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) 2,0 g „C” vegyület (nitro-észter) 30 ml metanollal készített szuszpenziójához 1,2 g lítium-hidroxid-monohidrát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált sárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 4 - (5 - Nitro - indol - 3 - il - metil)- 3 - metoxi - benzoesavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d6). 3,92 (s, 3H, OMe), 4,12 (s, 2H, ArCHA, 11,64 (szs, 111, NH)ppm. (b) 0,088 g olajmentes nátrium-hidrid 8 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 0,6 g4 - (5 - nitro - indol - 3 - il-metil)- 3 - metoxi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
