196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására

3

196 968

4

egyedi tiszta izomereket ismert módszerekkel állftbatjuk elő, illetve különíthetjük el (például optikailag aktív kiindulási anyagokat használhatunk, a racemátokat rezolválhatjuk, a sztereoizomerek elegy ét kromatografálhatjuk stb.), és az egyedi izomerek leukotrién-antagonista hatását a későbbiekben ismertetendő, rutin farmakológiai vizsgálatokkal határozhatjuk meg.

Az „alkil”, „alkilén”, „alkenilén” és hasonló megjelöléseken a leírásban és az igénypont-sorozatban az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedileg megnevezett csoportok (például propilcsoport) esetén csak az elágazásra utaló jelölést tüntetjük fel külön; egyéb megjelölés hiányában a csoportnév az egyenes szénláncú csoportot jelenti.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. A példákban felsorolt vegyületek közül különösen előnyöseknek bizonyultak a következő származékok, amelyek szabad savak vagy gyógyászatiig alkalmazható sóik formájában egyaránt felhasználhatók:

N - [4 - (5 - (ciklopentil - oxi - karbonil) - amino -1

- metil - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfo namid,

N - [4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino -1- /N - etil - karbamoi! - metil/ - indol - 3 - il - metil) - 3- metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid, N-[4-(5-/ ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino -1- metil - indazol -3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N - [4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino -1- metil - indol - 3 - U - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - 2 - metil - benzolszulfonamid,

N -[4-(5-/2 - ciklopentil - acetamido/ -1 - (N,N- dimetil - karbamoil - metil/ - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - 2 - metil - benzolszulfonamid,

N - [4 - (6 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino -2,3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid, N-[4-(6-/2 - ciklopentil - acetamido/ - 2,3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N - f4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - benzo[b]tien - 3 - U - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N - [4 - (6 - /2 - ciklopentil - acetamido) - benzimidazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N - [4 - (6 - /2 - ciklopentil - acetamido/ - 2,3 - dihidro - benz - 1,4 - oxazin - 4 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - 2 - metil - benzolszulfonamid,

N - [4 - ( 6 - /ciklopentil - oxi - karbonil) - amino - 3- metoxi - indazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil]- benzolszulfonamid,

N - [4 - (5 - /N’ - ciklopentil - ureido/ - 1 - metil - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - 2 - metil - benzolszulfonamid,

N -{4-(6-/2 - ciklopentil - acetamido/ - benzotriazol -1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoU] - benzolszulfonamid,

N - [4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N - [4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino -1- /2 - metoxi - etil/ - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N - [4 - (5 - /2 - ciklopentil - acetamido/ - 1 - metil- indol -3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid,

N-[-4(6-/2 - ciklopentil - acetamido/ - 3 - /N - etil - karbamoU - metoxi/ - indazol - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - 2 - metil - benzolszulfonamid, és

N - [4 - (6 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - aminobcnzimidazo! - 1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid.

Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói gyógyászati szempontokból elfogadható kationokkal képezett sók, például alkálifémsók (elsősorban nátrium- és káliumsók), alkáliföldfém-sók (elsősorban kalcium- és magnéziumsók), alumínium- és ammóniumsók, továbbá megfelelő szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel és trietanol-aminnal képezett sók lehetnek. A megfelelően bázisos (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható savakkal, például erős savakkal (így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval) savaddfciós sókat képezhetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő:

a) M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (11) általános képletű észtereket — a képletben az ^ X—Y—Z— és R1—L— csoport, valamint A1 és Q jelentése a fenti és Rh 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — elbontjuk; vagy

b) a (III) általános képletű amino kát—a képletben az > X—Y—Z csoport, A* és Q jelentése a fenti és T jelentése megegyezik M jelentésével — R'W,-CO— Hal általános képletű savhalogenidekkel, R'NCO általános képletű izocianátokkal vagy kondenzálószer jelenlétében R! —COOH általános képletű karbonsavakkal reagáltatjuk — a képletekben R1 jelentése a fenti, W, oxicsoportot vagy vegyértékkötést jelent és Hal jelentése halogénatom —;

és kívánt esetben

(i) M helyén —C0NIIS02R3 általános képletű cscpGí tot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, M helyén karboxilcsoportot *-rtalmazó (1) általános képletű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait vízelvonószer jelenlétében R3S02NH2 általános képletű szulfonamidvegyületekkel, illetve az R3S02NH2 általános képletű szulfonamid-vegyületek alkálifémsóival reagáltatjuk

— a képletekben R3 jelentése a fenti —; és/vagy

(ii) Q helyén hidroxi-fenilén-csoportot tartalmazó

(I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, Q helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-fenilén-csoportot tartamazó (I) általános képletű vegyületeket dezalkilezzük.

Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatiig alkalmazható sóikká alakítjuk.

A találmány szerinti a) eljárás során a (II) általános képletű vegyületeket ismert szerves kémiai módszerekkel bonthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket például savas vagy lúgos körülmények között hidrolizálhatjuk; szükség esetén a hidrolízis körülményeit úgy szabályozzuk, hogy a molekula egyéb reakcióképes csoportjai a hidrolízis során ne hasadjanak le. Az Rh helyén metilcsoportot tartamazó (II) általános képletű vegyületeket nukleofil demetUezéssel is

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3