196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
5 196 968 6 _ bonthatjuk; reagensként például lftium-tio-etoxídot használhatunk N,N’-dimetil-propilén-karbamid jelenlétében. Más esetekben — például ha Rh helyén terc-butil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekbőí indulunk ki — hóbontást is végezhetünk, például úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet önmagában vagy megfelelő oldószer vagy hígítószer (így difenil-éter) jelenlétében 100—150 *C- on hőkezeljük. Az Rh helyén terc-butil-csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket trimetilszilil-trifláttal reagáltatva, majd vízzel kezelve is bonthatjuk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a (11) általános képletű észtereket vizes oldószerben vagy fúgítószerben, például vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves aíkanol, glikol, keton vagy éter (így metanol, etanol,etilén-glikol,2-metoxi-etanol,aceton,metil-etilketon, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) elegyében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal (így lftiumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk. A reakciót 15—100 °C-on, rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezhetjük. Ekkor az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a hidrolízishez felhasznált bázisnak megfelelő só formájában kapjuk. Kívánt esetben a kapott sókat ismert módszerekkel — például erős savval, így sósavval vagy kénsavval reagáltatva — a megfelelő szabad savakká alakíthatjuk. Megjegyezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületek önmagukban is rendelkeznek leukotrién-antagonista hatással, ami például azzal magyarázható, hogy az élő szervezetben (I) általános képletű vegyületekké alakulnak. Ha a találmány szerinti b) eljárással W helyén oxicsoportot vagy vegyértékkötést tartalmazó termékeket kívánunk előállítani, acilezőszerként például R1—W,—CO—Hal általános képletű savhalogenideket használhatunk — a képletben Hal halogénatomot, míg W„ oxiesoportot vagy vegyértékkötést jelent. Ha W helyén iminocsopoitot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, acilezőszerként R1—NCO általános képletű izocianátokat használhatunk. Ha az acilezést savhalogenidekkel végezzük, a reakcióelegyhez előnyösen bázist, például trietilamint, N-metil-morfolint, piridint, 2,6-lutidint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint is adunk. A reakciót célszerűen közömbös oldószer vagy hígítószer, például diklór-metán, dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,2- dimetoxi-etán jelenlétében végezzük. Hasonló hígító- és oldószereket használhatunk, ha az acilezést izocianátokkal végezzük. W helyén vegyértékkötést tartalmazó termékek előállítása esetén acilezőszerként R1—COOH általános képletű karbonsavakat is használhatunk. Ekkor a reakcióelegyhez megfelelő kondenzálószert, például karbodiimid-vegyületet (így diciklohexil-karbodiimidet, 1 - /3 - dimetil - amino - propil/ - 3 - etil - karbodiimidet vagy azok sóit) vagy l.l’-karbonildiimidazolt is adunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer vagy hígítószer, például a korábban felsorolt oldószerek jelenlétében hajtjuk végre. Az acilezést rendszerint —20 “C és +60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük. Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben M—C0NHS02R3 általános képletű csoportot jelent, az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: „(I) általános képletű karbonsavakat”) vízelvonószer jelenlétében R3—S02—NH2 általános képletű szulfonamid-származékokkal reagáltatjuk. így például az (I) általános képletű kai bonsavakat megfelelő vízelvonószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel, 1 - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil - karbodiimiddel vagy az utóbbi vegyűlet hídrokloridjával vagy hidrobromídjával és R3—S02—NH, általános képletű szulfonamid-származékokkal reagáltatbatjuk adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, például diklór-metánban, 10—50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait, például a megfelelő savhalogenideket (így savkloridokat), savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket [például az (1) általános képletű karbonsavak nátriumsói és N,N - difenil - karbamoil - piridinium - klorid reakciójával kialakított N,N’-difenil-karbaminsav-származékokat] az R3S02NH2 általános képletű szulfonamidok alkálifémsóival (például lítium-, nátriumvagy káliumsóival) reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, megfelelő oldószer vagy hígítószer, például tetrahidrofurán, N,N-dimetil-formamid vagy diklór-metán jelenlétében végezzük. Az(l) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk, vagy a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatiig alkalmazható aniont szolgáltató savakkal kezeljük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. így például olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben az > X—Y—Z— csoport > CRc—ClI Rb—NRj— vagy > O-N—Niváit alános képletű csoportot jelent, a (IV) általános képletű iminovegyületeket — a képletben R—L—, A!, Q és R* jelentése a fenti és a ^ D—E—G— csoport > CRc-CHRt,—NH-vagy í C-N—NH—általános képletűcsoportot jelent —Rj—U vagy R,—U általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk — a képletekben Rj és lejelentése a fenti, U pedigkilépö csoportot, előnyösen halogénatomot vagy alkánvagy arénszulfonií-oxi-csoportot jelent. A reakciót előnyösen bázis, például alkálifém-hidrid (így nátrium- vagy kálium-hidrid) jelenlétében, közömbös oldószerben vagy hfgftószerben, például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, N-metil-5 10 15 20 2 5 30 36 40 415 50 55 60 65 4
