196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
35 196 968 36 juk, végül bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű szilikagél-oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluáldszerként 2:3 térfogatarányú etilacetát: hexánelegyet használunk. 0,37 g (80%) habszerű terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d6): 1,04 (t, 3H, -CH2CH3), 1,15 (m, 2H, ciklopentil- H), 1,4-1,8 (m, 6H, ciklopentil-H), 2,2 (m, 3H), 2,7 (dd, 1H), 2,85-3,2 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,86 (s, 3H, OCHj), 3,87 (s, 3H, OCH3), 6,43 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 9,47 (s, 1H, NH) ppm. 84. példa (±)-4-l5-(2-Ciklopentil-acetamido)-l-etil-2,3-dihidro-indol-3-il-metilJ-3-metoxi-benzoesav előállítása A 29. példában leírtak szerint járunk el, de a 83. példa szerint kapott észterből indulunk ki. A 183— 186 "C-on olvadó terméket (részleges hidrát) 84 "Zoos hozammal kapjuk. 85. példa N-[4-(6-12-Ciklopentil-acetamidol-2,3- dihidro-benz-l,4-oxazin-4-il-metil)-3-metoxibenzoil]'2-metil-benzolszulfonamid előállítása A 32. példában leírtak szerint járunk el, de o-toluol-szulfonamidot használunk fel. A 207—208 ”C-on olvadó terméket (monohídrát) 45%-os hozammal kapjuk. 86. példa 4-[5-( Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l - metil-indazol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesavmedl-észter előállítása Keverővei felszerelt, 100 ml űrtartalmú gömblombikba 1,3 g 4 - [2 - (acetoxi - imino) - 2 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - 2 - /metil - amino/ - fenil) - etil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („0” vegyületet) mérünk be, és a lombikban uralkodó nyomást vákuumszivattyúval igen kis értékre állítjuk be. A lombikot a szilárd anyag megolvadásáig 170 "C-ra előfűtött olajfürdőbe merítjük, és még 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a terméket lehűtjük, kevés diklór-metánban oldjuk, és 5 cm átmérőjű szilikagél-oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 2:3 térfogatarányú etilacetát: hexán elegyet használunk. 1,1 g (96 %) habszerű terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-ds): 1,5—1,9 [m, 8H, (CH2)4], 3,83 (s, 3H, CH3)? 3,92(s, 3H, CH3), 3,93 (s, 3H, CH3), 4,19 (s, 2H, ArCHjAr), 5,07 (m, 1H„ -OCH-), 7,14 (d, 111), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,78 (sz s, 1H), 9,46 (sz s, 1H, NH) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált „O” vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2.0 g4 - [5 - (ciklopentil - oxi - karbonil) - amino -1 -metil - indol -3 -il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („P” vegyület, a 8. példa szerinti eljárással kapott tennék) 200 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,025 g bengáli vöröset adunk. A kapott vörös oldatot gázbevezető csővel, szárítócsővcl, valamint vízhűtéses köpennyel ellátott kvarc wolfram-halogén lámpával (650 W, DVY típus) felszerelt kvarcüveg fotolizáló készülékbe helyezzük. A készülékbe mágneses keverőt helyezünk. Az oldatot keveijük, megvilágítjuk és az oldatba tisztított, vízmentes oxigéngázt vezetünk. A reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. 1,5 óra elteltével a metanolos oldatot kiöntjük a készülékből, bepároljuk, és a maradékot 6 cmátmérőjűszilikagél oszlopon bocsátjuk át. Eluálószerként 3:2— 100:0 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyeket használunk. 2,12 g (98,5%) habszerű 4 - [2 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - 2 - /formil/ /metil/ - amino - fenil) - 2 - oxo - etil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („Q” vegyületet) kapunk. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-de): 1,5-1,9 [m, 8H, (CH2)4], 3,04 (s, 2,25H, N-Me, A-izomer), 3,24 (s, 0,75H, N-Me, B-izomer), 3,79, 3,82, 3,86 (3s, 6H, 2XOMe), 4,12 (s, 0,5H, ArCHjCO B-izomer), 4,17 (s, 1,5H, ArCH,CO, A-izomer), 5,11 (m, 1H, -OCH-), 7,27-8,15 (2m, 711), 9,85 (sz s, 0,2511, NH, B-izomer), 9,91 (sz s, 0,75H, NH, A-izomer) ppm. 1.0 g, a fentiek szerint előállított „Q” vegyület és 0,84 g hidroxilamin-hidroklorid 100 ml frissen desztillált piridinnel készített oldatát 18 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, betöményítjük, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot háromszor 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű szilikagél oszlopon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etilacetát. hexán elegyet használunk. 0,57 g (59%) törtfehér, szilárd 4 - [2 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - 2 - metil - amino - fenil) - 2 - (hidroxi - imino) - etil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („R” vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6): 1,4—1,9 [m, 8H, (CH2)4], 2,81 (torzult d, 3H, NMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 4,04 (s, 2H, ArCHjCO), 4,98 (m, 1H, -CHO-), 6,57 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,24 (sz m, 2H), 7,46 (m, 4H), 8,92 (sz s, 1H, NHCO) ppm. 1,3 g, a fentiek szerint előállított „R” vegyület és 0,35 g 4-(dimetil-amino)-piridin 120 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0,27 ml (0,29 g) ecetsav-anhidridet adunk. 18 óra elteltével az elegyet bepároljuk. A sárga maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 15 ml 0,05 N vizes sósavoldattal, 15 ml vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot —20 "C-on etil-acetát és hexán elegyéból kristályosítjuk. 1,36 g (96%) porszerű 4 - [2 - (acetoxi - imino) - 2 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - 2 - metil - amino - fenil) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
