196968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-vegyületek előállítására
37 196 968 38 _ etil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („O” vegyületet) kapunk; op.: 124—126 °C. NMR-spektrum vonalai (250 MHz, DMSO-d6): 1,5—1,9 [m, 8H, (CH2)4], 2,12 (s, 3H, OCOMe), 2,83 (torzult d, 3H, NMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 4,17 (s, 2H, ArCH2G=N), 5,00 (m, 1H, —OCH—), 6,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 9,1 (sz s, 1H, NHCO) ppm. i : 87. példa 4-[5-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indázol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoesav elődllítdsa A 9. példában leírtak szerint járunk el, de 4 -[5 - (ciklopentil - oxi - karbonil) - amino - 1 - metil - indazol - 3 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észterből indulunk ki. A 216—217 °C-on olvadó fehér, szilárd terméket 95%-os hozammal kapjuk. 88. példa N-[4-( 5-ICiklopentil-oxi-karbonill-aminol-metil-indazol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoilJ- benzolszulfonamid elődllítdsa Az 57. példában leírtak szerint járunk el, de a 87. példa szerint kapott karbonsavbólindulunk ki. A 145 'C-on olvadó fehér, porszerű terméket (hemihidrát) 63%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C,9H30N4O6S. 0,5 H20 képlet alapján: számított: C 60,93, H 5,46, N 9,80%; talált: C 60,83, II 5,30, N 9,79%. 89. példa N-[4-( 5-/Ciklopentil-oxi-karbonil/-amino-l - metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]benzolszulfonamid-ndtriumsó elődllítdsa 6,0 g N - [4 - (5 - /ciklopentil - oxi - karbonil/ - amino - 1 - metil - indol - 3 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoil] - benzolszulfonamid 100 ml 1:1 térfogatarányű tetrahidrofurán: metanol eleggyel készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 10,69 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Fél óra elteltével a szerves oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott vizes oldatot fagyasztva szántjuk. 6,1 g (95%) fehér, porszerű terméket (monohidrát) kapunk; op.: 168—175 ‘C. Elemzés a CjoH^NjÓ^SNa. H20 képlet alapján: számított: C 59,89, H 5,36, N6,98%; talált: C 59,74, H 5,24, N6,90%. 90. példa 4-[6-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-3- metoxi-indazol-l-il-metUJ-3-metoxi-benzoesavmetil-észter elődllítdsa 0,381 g4 - [6 - amino - 3 - metoxi - indazol - 1 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („S” vegyület) és 0,11 ml piridin 3,0 ml diklór-metánnal készített, —20 °C-os oldatához 0,17 ml klórhangyasavciklopentil-észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, végül bepároljuk. A maradékot 56 gszilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányü etil-acetát: diklór-metán elegyet használunk. 0,365 g (75%) olajos terméket kapunk, amelynek NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet A kiindulási anyagként felhasznált „S" vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: (a) 0,026 g nátrium 1,5 ml metanollal készített oldatához 0,206 g 6-nitro-indazololt adunk, és az elegyet 10 percig 50 °C-on tartjuk. Azelegyhez0,327 g 4 - (bróm - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észter („B” vegyület) 3,75 ml metanollal készített oldatát és 1,25 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, és a kapott elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal és dimetil-íormamiddal hígítjuk, vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, végül bepároljuk. A maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát: éter eleggyel eldörzsöljük. 0,158 g (38 %) sárga, szilárd 4 - [3 - hidroxi - 6 - nitro - indazol -1 - il - met il] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („T” vegyületet) kapunk; op.: 231—235 °G (b) 0,108 g nátrium 1,0 ml metanollal készített oldatához 1,68 g „T” vegyületet adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,32 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést 18 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:98 térfogatarányü etil-acetát: diklór-metán elegyet használunk. 0,481 g (28%) sárga, szilárd 4 - (3 - metoxi - 6 - nitro - indazol -1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („U” vegyületet) kapunk. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek. (c) 0,48 g „U” vegyület 25 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,24 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 3 órán át 1,1 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, a szűrleíet bepároljuk. A maradékot forró etil-acetát: petroléter elcgyből átkristályosítjuk. 0,15 g (34 %) halványsárga, szilárd, 188—193 ’C-on olvadó 4 - (6 - amino - 3 - metoxi - indazol -1 - il - metil) - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észtert („S” vegyületet) kapunk. 91. példa 4-[6-(Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-3-metoxi-indazol-l-il-metilJ-3-metoxibenzoesav elődllítdsa A 9. példában leírtak szerint járunk el, de 4 - [6 - (ciklopentil - oxi - karbonil) - amino - 3 - metoxi - indazol -1 - il - metil] - 3 - metoxi - benzoesav - metil - észterből indulunk ki. A 199—200,5 °C-on olvadó szilárd terméket 54%-os hozammal kapjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
