196966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó, foszfodiészteráz III frakciót gátló tulajdonságokkal rendelkező és/vagy vese-értágító hatású izokinolinol vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 196 966 10 1 ' 3. példa 4-Acetamido-3-hidroxi-6,7-dimetoxi- 1 -metil-izokinolin-hemihidrát (BG vegyület) 2,028 g BA vegyületet (7,67 mmól) azaz 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi - 1 - metil - 4 - nitroizokinolint 28 ml ecetsavanhidridben és 180 ml ecetsavban hidrogénezünk 0,8 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor segítségével 25 psi hidrogén nyomáson 3 óra hosszat Parr hidrogénező készülékben. Az elegyet celiten keresztül leszűrjük és az elkülönített szilárd anyagot ecetsavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat összeöntjüjc és szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,70 g BG vegyületet kapunk 33%-os termeléssel, amely 300 *C felett bomlás közben olvad. *H NMR (TFA): ö 2,63 (szingulett, 3H, 4-NHCOCH,); Ö 3,12 (szingulett, 3H, 1-CH,); ö 4,17 (szingulett, 3H, OCH,); 6 4,20 (szingulett, 3H, OCR,); 6 7,30 (szingulett, 1H, ArH); 6 5,28 (széles szingulett, 1H, 4-NHCOCH3). Tömegspektrum: m/e 276 (M+). Analízis a C14Hl6N204.1/2 H20 képlet alapján: számított: C 58,94, H 6,01, N 9,82; talált: C 59,16, H 5,74, N9,85. 4. példa 3-Hidroxi-4-izobutiramido-6,7~dimetoxil-metil-izokinolin-1/4 hidrát (BO vegyület) 1,772 g (5 mmól) BBQ vegyületet, azaz 4 - amino - 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi -1 - metil - izokinolin - diacetát - szolvátot 50 ml metilén-kloridba 2,5 ml (16,5 mmól) trietil-aminnal kezelünk 5 percig, majd 0,63 ml 6 mmól) izobutiril-kloridot adunk hozzá keverés közben nitrogén atmoszférában. 1 óra múlva a szuszpenziót vákuumban szárazra pároljuk, és 50 ml metanolban és 5 ml vízben 15 percig forraljuk. A szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, majd metanollal és acetonnal egymás után mossuk, végül vákuumban 50 *C- on szárítjuk. 0,6 g BO vegyületet kapunk 39,4%-os termeléssel, op. bomlás közben 292—294 *C. *H NMR (TTA): 6 1,52 (dublett, J-=7 Hz, 6H, CH(Qi>)2; 6 4,15 (szingulett, 3H, OCH3); 6 4,18 (szingulett, 3H, OCH3); 6 7,23 (szingulett), 1H, ArH); ö 7,50 (szingulett, 1H, ArH); 6 9,20 (széles szingulett, 1H, NH). Tömegspektrum: m/e 304 (M+), 276 (Mf — CO), 261 [M+ - CH(CH3)2], 234 [M+ - COCH(CH3)2]. Analízis a C!ÄH20N2O4.1/4 H20 képlet alapján: számított: C 62,66, H6,66, N 9,07; talált: C 61,92, H 6,53, N 9,03. 5. példa 6,7-Dimetoxi-3-hidroxi-l -metil-3-ureidoizokinolin (BM vegyület) l,772g (5 mmól) BBQ-t, azaz 4 - amino - 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi -1 - metil - izokinolin - diacetát - szolvátot 50 ml ecetsavban feloldunk nitrogén atmoszférában, és egy részletben hozzáadunk 0,39 Í6 nimól) nátriumcianátot. Tiszta oldat keletkezik, amely 5—10 percen belül sűrű szuszpenzióvá alakul. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és ecetsavval, etil-acetáttal, acetonnal, majd éterrel mossuk, végül szárítjuk, és így a BM vegyület monoacetátját kapjuk sárga szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot 50 ml metanolban szuszpendáljuk, 5 ml trietilaminnal kezeljük, és az elegyet nitrogénben 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szuszpenziót leszűrjük, az izolált sárga szilárd anyagot metanollal mossuk és 75 °C-on vákuumban szárítjuk egész éjjel. 0,80 g (57,8%) BM vegyületet kapunk, amely 250—255 °C-on olvad bomlás közben. 'H NMR (TFA): 6 3,13 (szingulett, 3H, l-CHj); 6 4,18 (szingulett, 3H, OCH,); 4,22 (szingulett, 3H, OCH3); 6 7,42 (szingulett, 1H, ArH); 6 7,53 (M+ — NH3 — CH3), 234 (M+ — NCOH). Analízis a C)3H,sN304 képlet alapján: számított: C 56,31, H 5,45, N 15,15; talált: C 55,94, H 5,45, N 14,71. 6. példa 4-(N’N-Butil-ureido)-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinolin-hemihidrdt (BR vegyület) 1,772 g BBQ vegyület, azaz 4 - amino - 3 - hidroxi -6,7 - dimetoxi - 1 - metil - izokinolin - diacetát - szolvát 9 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,68 ml (6 mmól) n-butil-izocianátot 3 perc alatt. Az első harminc percben a reakcióelegy sűrű géllé alakul. Ezt hígítjuk 2 ml további ecetsavval. A viszkózus szuszpenziót 16 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot szűréssel izoláljuk. Kis térfogatú ecetsawal, acetonnal, majd éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, is így 0,68 g BR vegyületet kapunk zöldesszürke szilárd anyag formájában, 41,3%-os termeléssel, op.: 230-232 *C (bomlik). 1 NMR (TFA): 6 1,02 [triple«, J = 7 Hz, 3H, CH, (CH2)3J; 6 1,58 (széles multiple«, 4H, CH3(CH22]; ő 3,10 (szingulett, 3H, 1-CH,); ö 4,83 (széles szingulett, J-7 Hz, 2H, NHCONHCH2); 6 4,17 (szingulett, 3H, OCH); 6 4,20 (szingulett, 3H, OCH3); ö 7,38 (szingulett, 1H, ArH); ö 7,50 (szingulett, 1H, ArH); 6 80 (széles szingulett, NH vagy OH). Tömegspektrum: m/e 333 (M+ gyenge), 260 [M+ - H2N(CH2)3], 234 (BP). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
