196966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó, foszfodiészteráz III frakciót gátló tulajdonságokkal rendelkező és/vagy vese-értágító hatású izokinolinol vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196 966 12 . Analízis a C17H23N304 1/2 H20 képlet alapján: számított: C 59,62, H7.06, N 12,27; _ talált: C 59,66, H 6,80, N 11,95. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket, ahol R4 — NHCONHR és R jelentése alkil-, fenil- és szubsztituált fenilcsoport, szintén a 6. példa szerinti módszerrel állítjuk elő megfelelő izocianát ecetsavas oldatával, vagy más megfelelő oldószereket, például kloroformot vagy tetrahidrofuránt is alkalmazhatunk. Például a következő izocianátokat használhatjuk: parametoxí-fenil-izocianát (BP és BT vegyidet), métametoxi-fenil-izocianát (BU és BAE vegyidet), 4,5,6- trimetoxi-fenil-ízocianát (BAB és BAH vegyület), para-trifluor-metil-fenil-izocianát (BV, BZ és BAD vegyület), mete-trifluor-metil-fenil-izocianát (BY és BAG vegyületek), és para-halo- (és mete-halo-)fenil-izocianát (BW, BX, BAA, BAC, BAF és BAI vegyületek). 7. példa 4-[N-(n-Butoxi-karbonil)-amino]-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinolin (BBP vegyület) 0,578 g (4,24 mmól) klór-hangyasav-n-butil-észtert hozzáadunk 0,900 g (3,85 mmól) BBQ amin és 0,409 g (4,04 mmól) trietil-amin 50 ml kloroformmal készített szuszpenziójához. Az elegyet egész éjjel keveijük, a szilárd anyagot leszűijük, metanollal, majd éterrel mossuk. A szilárd anyagot metanollal eldörzsölve 0,520 (40%) BBP vegyületet kapunk, 282—284 “C-on bomlás közben olvad. 'H NMR (TFA): 6 0,67—2,3 [m, 7H, OCH^CH^CHj], 3,12 [s, 3H, 1-CH3), 3,90-4,62 (m, 2H, OCH2(CH2)2CH3] átfedés 4,18 (s, 3H, Ar- OCHj) átfedés 4,18 (s, 3H, Ar-OCH3), 4,22 (s, 3H, Ar-OCH3), 7,40 (s, 1H, Ar-HH), 7,48 (s, 1H, Arii), 7,83 (s, 1H, NH). IR (KBr): 3300, 2970, 1710, 1665, 1500, 1450, 1260 cm-1. Tömegspektrum (DCI): m/e 335 (M+ 1)+. Analízis a C17H22N2Os képlet alapján: számított: C 61,06, H 6,63, N 8,38; talált: C 60,79, H 6,84, N 8,07. 8. példa 4-[N-(4-Karboxi-fenil)ureido]-3-hidroxi-6,7-dimetoxi-l-metil-izokinolin-5/2 hidrát (BCA vegyület) 1 g(2,35 mmól) BBC vegyület 50 ml 2n vizes nátrium-hidroxiddal készített szuszpenzióját egész éjjel keveijük, majd 3n vizes sósavval megsavanyítjuk. A sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és acetonnal, vízzel, majd éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, és így 0,72 g (77%) BCA vegyületet kapunk, amely 244—246 °C-on olvad bomlás közben. •H NMR (TFA): 6 (s, 3H, 1-CH3), 4,18 (s, 3H, ArOCHj), 4,21 (s, 3H, ArOCHj), 7,32—8,05 (m, 5H, aril H), 8,15-8,38 (m, 3H, Ar és ureido-NH>; 10,5 (br s, 1H, kicserélhető proton). IR (KBr): 3600-2100 (br), 1650, 1540, 1490, 1245 cm-1. Tömegspektrum (FAB): m/e 398 (M+l)+. Analízis a C20H19N3O6.5/2H2O képlet alapján: számított: C 54,29, H 5,08, N9,49. talált: C 54,69, H 4,98, N9,61. 9. példa 3-Hidroxi-ó, 7-dimetoxi~4-{N-(4-metilszulfinil-fenil)-ureido]-l -metil-irokinolin 1/4 hidrát (BCB vegyület) 1 g (2,40 mmól) BB1 vegyület 50 ml ecetsavval készített szuszpenziójához 0,404 g (2,62 mmól) nátrium-perborátot adunk, és az elegyet 50 “C-on másfél óra hosszat keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A sárga szilárd anyagot elkülönítjük, és egymás után vízzel, acetonnal és éterrel mossuk, majd metanollal eldörzsöljük. 0,484 g (46,6%) BCB vegyületet kapunk, amely 220—222 “C-on olvad bomlás közben. »H NMR (TFA): 63,15 (s, 6H, 1-CH, és SOCK,), 4,2 (s, 6H, Ar-OCH3X2), 7,43 (br s, 1H, Ar-H), 7,50 (s, 1H, Ar-H), 7,38 (s,4H,aril-protonok),8,15(brs, 1H, ureido-NH), 8,67 (br s, 1H, ureido — NH). ÍR (KBr): 3140, 1640,1520, 1485,1245 cm"1. Tömegspektrum (DCI): m/e 416 (m+l)+. Analízis a Q0H21O3S. 1/4H20 képlet alapján: számított: C 57,19, H 5,16, N 10,00, S7,63; talált: C 57,20, H 5,13, N 9,61, S 6,79. Eredmények A) Szívműködést fokozd hatás A találmány szerint előállított vegyületek akut in vivo szívműködést elősegítő hatását Alousi és munkatársai Circ. Rés., 45, 666 (1979) módszerének módosítása alapján határoztuk meg. Felnőtt korcs kutyákat nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítettünk és mesterségesen lélegeztettünk. Az arteriális nyomást a combartérián keresztül követtük nyomon, és a pulzusnyomást használtuk a kardiotachométer működtetésére, a szívfrekvencia mérésére. A bal oldali kamrai nyomást Millar-féle katéterrel határoztuk meg, és a kamranyomás változását az idővel, azaz a dP/dt-t kiszámítottuk. A szívteljesítményt az aortás véráramlás csökkenésének mérésével határoztuk meg elektromágneses áramláscsővel, é$ a miokardiális kontraktilis erőt pedig a Walton Brodie-féle rángásmérővel határoztuk meg, amelyet a kamrába varrtunk AII EKG-elvezetést regisztráltuk. A miokardiális reakció megbecsülésére 10 pg/kg/ perc dopamin standard dózist adagoltunk. A találmány szerint előállított vegyületeket intravénás infüzióval vagy bolusz orális beadásával ada-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
