196966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó, foszfodiészteráz III frakciót gátló tulajdonságokkal rendelkező és/vagy vese-értágító hatású izokinolinol vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196 966 18 A BP, azaz az [(N’ - para - metoxí - fenil - ureido) - 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi - 1 - metil - izokinolin], a BR, azaz a [4 - (N’N - butil - ureido) - 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi - 1 - metil - izokinolin] és a BAO [4 - (N’ - alil - ureido) - 3 - hidroxi - 6,7 - dimetoxi - 1 - metil - izokinolin] különösen előnyösek a találmány szerint előállított vegyületek közül értágítást fokozd hatásuk tekintetében. A kiindulási anyagok előállítása 1. példa 7-Etoxi-3-hidroxi~6-metoxi-l-metil-izokinolin A cím szerinti vegyület előállítása két lépésből áll, amely a 4-etoxi-3-metoxi-fenil-acetonitril előállításával kezdődik. A) 3-Acetamido-7-etoxi-6-metoxi-l-metil-2- benzopirilium -perklorát 25 g (0,13 mmól) 4-etoxi-3-metoxi-fenil-acetonitril 74 ml (0,785 mól) ecetsavanhidriddel készített, jéggel hűtött és kevert oldatához lassan 15,5 ml (0,182 mól) 11,7 N, 70%-os perklórsavat adunk 15 perc alatt. A sötét reakcióelegy lassan sárga szuszpenzióvá alakul, amelyet szobahőmérsékleten 42 óra hosszat keverünk. Az elegyet 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és szűréssel kristályos sárga szilárd anyagot izolálunk. Dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és 100%-os termeléssel 47,3 g terméket kapunk, amely bomlás közben 188—189 °C-on olvad. B) 36,37 g (0,1 mól) 3 - acetamido - 7 - etoxi - 6 - metoxi - 1 - metil - 2 - benzopirilium - perklorát 400 ml vízzel készített jéggel hűtött szuszpenziójához lassan, 10 perc alatt 80 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adagolunk. Az elegyet még 30 percig keverjük. A képződött világossárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, és így 23 g (100%) nyers, din szerinti 3-izokinolinolt kapunk. Metanol és kloroform elegyéből (2000 ml: 700 ml) átkristályosítva 18,7 g (81,3%) tiszta, cím szerinti 3-izokinolinolt kapunk, amely bomlás közben 235—240 °C-on olvad. Analízis a C13H15N03.1/4 H20 képlet alapján: számított: C 65,66, H 6,57, N 5,89; talált: C 65,96, H6,43, N6,14. A fenti eljárásban a megfelelő szubsztituált fenilacetonitrilt vagy fenil-ecetsav-észtert alkalmazva a különböző 3-izokinolinol vegyületeket állítjuk elő a megfelelő benzo-pirilium-perklorát intermedierekből. 2. példa 3-Hidroxi-7,8-dimetoxi-l-metil-izokinolin (C vegyület) 130 ml foszforsavat (87%-os vizes oldat formájában) hozzáadunk foszfor-pentoxidhoz és így polifoszforsavat állítunk elő. Az elegy exoterm reakciója következik be, és a hőmérséklet eléri a 100 °C-ot. Az elegyet gyorsan keverjük, és 100 °C-on tartjuk olajfürdőn 4 óra hosszat, amíg valamennyi foszfor-pentoxid fel nem oldódik. Ehhez a színtelen viszkózus folyadékhoz 93 °C-on hozzáadunk 9,62 g (30,9 mmól) N - [ 1 - (2,3 - dimetoxi - fenil) - etil] - dietoxi - acetamidot (VI) és a kapott mélyvörös oldatot keverés közben 1,5 óra hosszat 88—98 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten tartjuk egész éjjel. Az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t szilárd kálium-hidroxid hozzáadásával 6,8-ra állítjuk. A sárga csapadékot, amely keletkezik, leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 6 g szilárd anyagot kapunk. A szűrletet ötször extraháljuk egyenként 300 ml kloroformmal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. További 0,8 g sárga csapadékot kapunk. A két sárga csapadékszűrletet egyesítjük, és így 6,8 g anyagot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk (280 g 20 mm ID). 93:7 arányú metilén-klorid: metanol eleggyel eluálva 1,4 g C vegyületet kapunk 21%-os termeléssel, melyet tovább tisztítunk etil-acetátból történő átkristályosítással, és így 0,770 g tiszta C vegyületet kapunk (11,3%), op.: 165-166 ‘C. 'H NMR (TFA): 5 3,40 (szingulett 3H, 1-CHj); ö 4,15 (szingulett, 3H, OCHJ; ö 4,20 (szingulett, 3H, OCHj); ö 7,38 (szingulett, 1H, 4-H); 6 7,68 (dublett, J = 9 Hz, 1H, ArH); ö 7,97 (dublett, J=9 Hz, 1H, ArH). ÍR (KBr): 6,06 (jl Tömegspektrum: m/c 219 (M1). Analízis a C12H13N03 képlet alapján: számított: C 65,74, H 5,98, N 6,39; talált: C 65,42, H 6,09, N 6,23. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol Rj hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, íenilcsoport, R* nitrocsoport, aminocsoport, 2—5 szénatomos alkanoil-aminocsoport, vagy —NHCO—Y(R)„ általános képletű csoport, amelyben Y oxigénatom és R 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy 2—5 szénatomos alkenil-oxicsoport, n értéke 1, vagy Y adott esetben 1—10 szénatomos alkilcsoporttal, 1—5 szénatomos halogén-alkilcsoporttal, 2—5 szénatomos alkenilcsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoporttai, karboxi - (1—4 szénatomos)alkiI - csoporttal, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)alkilcsoporttal, (1) képletű csoporttal; vagy 1—3 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal,cianocsoporttal, karboxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, nitrocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal helyettesített aminocsoport, n értéke 0, Rj hidrogénatom vagy nitrocsoport, : 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
