196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 961 10 Az önmagában vagy a szokásos vivő- és segédanyagokkal együtt adagolt hatóanyag dózisa a kezelt egyedtől, annak életkorától és egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Például, egy körülbelül 70 kg testtömegű emlős napi orális dózisa — a betegség jellegétől, a kezelt egyén állapotától és életkorától függően — előnyösen körülbelül 10 mg és 500 mg között, és különösen körülbelül 20 mg és körülbelül 200 mg között, és még különösebben 70 mg és 150 mg között van. A gyógyszerkészítményeket melegvérűeknek enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, továbbá nyelv alá helyézve, ezenkívül parenterálisan alkalmazhatjuk. A megfelelő dózisegységformák, és különösen a szájon át adagolt és/vagy nyelv alá helyezett készítmények ilyen formái például a drazsék, tabletták és kapszulák, amelyek előnyösen körülbelül 10 mg és körülbelül 300 mg közötti, és különösen 20 mg és körülbelül 200 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, gyógyászatiéig elfogadható vivőanyagok kíséretében. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, mint például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsiriz, amelyet például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből készíthetünk, továbbá a zselatin, tragakanta, a metilceilulóz és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint például az említett keményítőfélék, továbbá a karboxi-metil-keményftő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, az agar, alginsav vagy ennek valamely sója, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és kenőanyagok lehetnek, ilyenek például a szilícium-dioxid, talkum, a sztearinsav és sói, mint például a magnézium- és kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat elláthatjuk alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal, e célra többek között tömény cukor-oldatokat használhatunk, amely oldatok adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/ vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy pedig alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószer-keverékekkel készült lakk-oldatokat. Ezenkívül, a gyomornedvnek ellenálló bevonatok céljaira használhatunk alkalmas cellulóz-készítményeket mint például acetil-cellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot. A tabletták vagy drazsé-bevonatok az azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából színező- vagy festékanyagokat is tartalmazhatnak. További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült, két részből összeilleszthető kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból álló, lágy zárt kapszulák. A két részből összeilleszthető kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítővel és/vagy csűsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálószerekkel együtt lehet jelen. A lágy kapszulákban a hatóanyag alkalmas folyadékokban, mint például zsíros olajokban, paraffin-olajban vagy cseppfolyós halmazállapoté polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált állapotban van jelen, és ezek a készítmények is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Előnyösek többek között az olyan kapszulák, amelyeket egyrészt könnyen szét lehet harapni, hogy ezáltal a hatóanyag a nyelv alól felszívódva lehetőleg gyorsan hasson, másrészt e kapszulákat szétrágás nélkül, egészben is le lehet nyelni. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyekben a hatóanyag egy klipalapanyaggal összekeverve van jelen. Küpalapanyágként használhatunk például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffin-szénhidrogéneket, poüetilén-glikolokat és nagy szénatomszámé alkanolokat. Használhatunk ezenkívül zselatinból készült végbél kapszulákat is, amelyek ugyancsak egy alapanyaggal összekeverve tartalmazzák a hatóanyagot; ebben az esetben alapanyagként például cseppfolyós halmazállapoté trigliceridek, polietiíén-glikoloic és paraffin-szénhidrogének jöhetnek számításba. Parertsrális adagolás céljára alkalmasak elsősorban cg)' hatóanyag valamely vázoldható formájának vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ahole célra alkalmas, lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat használunk, például zsíros olajokat, mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például olajra v-etil-észtert vagy triglicerideket; használhatunk továbbá vizes injekciós szuszpenziókat, amelyek a szuszpenzió viszkozitását növelő anyagokat, például nátriuni-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizálószereket tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási műveletekkel állíthatjuk elő: így például orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket ügy ál líthatun k elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük szilárd vivőanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. A találmány szerinti, az előbbiekben leírt eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A kiviteli példák szerinti kitermelések kb. 30—90% közötti értékűek. Ezeket az eljárás optimalizálása nélkül értük el 1. példa 6,2 g 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbons&v - 3 - metil - észter - 5 - (2 - [N - (4,4 - etilén - dioxi - 4 - /4 - fluor - fenil/ - n - Dutil) - N - metil - amino] - etil - észter) 100 ml 2 n só sav és 50 ml etanol elegyével készült oldatát 5 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék elegyhez erősen lúgos reakcióig nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
