196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196 961 12 a maradékot 300-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon az (la) képletű 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - pirídin - 3,5- dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - (2 - [N - (4 - /4 - fluor - feni)/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észter]-hez jutunk. E vegyület jellemző adatai a következők: 'H-NMR-spektrum (CDC13, 250 Mliz FT): 1,88 (m, 2H, -C-CH2-C-), 2,24 (s, 3H, NCH3), 2,36 (s, 6H, dihidro-piridil-CH3), 2,44, 2,60 (2t, 4H, N-CHj), 2,96 (t, 2H, -CH2CO), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 4,12 (m, 2H, ~OCH3), 5,12 (s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,8 (s, 1H, NH), 7,1-8,15 (m, 8H, fenil-H). A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: 4 g 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarí onsav - 3 - metil - észter - 5 - (2 - klór - etil - észter) (2 407115 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés), 2,42 g 2 - (4 - fluor - fenil - 2 - (3 - metil - amino - 1 - prop'll) - 1,3 - dioxolán és 1,44 g Hünig-bázis (etil-diizopropílamin) elegyét 90 percig egy 140—150 ‘C hőmérsékletre előre felmelegített olajfürdőben keverjük. Lehűlés után a bedermedt ömledéket etíl-acetátban feloldjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel többször mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az. oldószert ledesztilláljuk. Ily módon nyerstermékként 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - pirídin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - {2 - [N - (4'4 - etilén - dioxi - 4 - /4 - fluor - fenil/ - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észterj-t kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználhatunk a következő reakciólépésben. 2. példa 0,778 g 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - 1,4 - difiidre - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 ~ (2 - metil - amino) - etil - észter [Chem. Pharrn. Bull., 28, 2605 (1980)], 0,401 g m-kiór-4-fluorbutirofenon, 0,414 g kálium-karbonát és 0,3 g (0,002 mól) nátrium-jodid 20 ml izopropanoiial készült elegyét 60 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, a maradékot nátríum-hidroxíd-oldattal meglügosítjuk és diklórmetánnal kirázzuk. A diklór-roetános részt vizes nátríum-tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárftjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 300-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - [2 - [N - (4 - /4 - fluor-fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észterj-t kapunk, amelynek jellemző adatait az 1. példában adtuk meg. 3. példa 47 ml dimetil-formamid és 44 ml acetonitril elegyéhez ~30 °C hőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,55 g oxalíl-kloríd és 25 ml acetonitril elegyét A kapott, fehér színű szuszpenziót félórán át —30 "C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 13,5 g 2,6 - dimetil - 4 - (3 * nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav-3 - metil - ész ért. Utána az elegyet mindaddig tovább keverjük, míg sárga színű oldatot nem kapunk. Ezután, ugyancsak —30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] - N - metil - 2 - amino - 1 - fenil - etanol és N - [4 - (4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil] - N - metil - 2- amino - 2 - fenil - etanol keverékét (11,7 g), 25 ml piridinnel hígítva. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot tízzel és nátrium-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves részt nátrium-szulfáton megszárftjuk, és az oldószert ledesztílláljuk, és a maradékot diklór-metán és metanol 98:2 arányü elegyével többször kromatografáljuk. Ily módon amorf formában 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - pirídin - 3,5- dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5-{2-[N-(4-/4- fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - buti!) - N - metil - amino] - 2- fenil - etil - észter]-t kapunk. nC-NMR-spektrum (CDQ,) /csak az oldallánc alifás szénatomjainak kémiai eltolódását adjuk meg/: 66,7, 66,6 (NCH), 64,2, 64,0 (OCH2), 53,5, 53,4 (NCHj), 51,11, 51,08 (OCH3), 38,4 (NCH3, 35,8 (CH2CO), 21,7 (CH2CH2CO); vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értéke: 0,41 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 95:5 arányü elegye). Ugyanebből a kísérletből amorf formában a 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin -3.5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - {2 - (N - (4 - /4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - aminő] - 1 - fenil - etil - észterj-t is elkülöníthetjük. í3C-NMR-spektrum (CDC13) /csak az oldallánc alit ás szénatomjainak kémiai eltolódását adjuk meg/: 73,3 (d, OCH), 62,7 (t, NCH2CH), 56,6 (t, NCH2€H2), 42,5 (q, NCH3), 35,9 (t, CH2CO), 21,5 (t, OH,CH2CO); vékonyréteg-kromatográfiás R,-értéke: 0,38 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 95.5 arányü elegye). A kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő: A 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter előállítását a Bayer cég 11706 számü európai szabadalmi bejelentése ismerteti Az amino-alkoholok előállítása céljából 20 g 2 - (3- klór - propil) - 2 - (4 - fluor - fenil) - 1,3 - dioxolán, 9,9 g N - benzil - metil - amin és 22,5 g kálium-karbonát 50 ml acetonnal készült elegyét 3 napig forraljuk. Utána az oldatian részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dildór-metán és metanol 98:2 arányü elegyének felhasználásával gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így kapott amino-dioxolánt alkoholban csontszenes palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten debenzílezzük. 4,8 g így előállított 2 - (3 - metil - amíno - propil) - 2- (4 - fluor - fenil) -1,3 - dioxolán és 2,9 g feníl-etilénoxid 50 ml izopropanoiial készük elegyét 15 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és metanol 98:2 arányü elegyének felhasználásával gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így előállított, ketálozott amine -alkohol-keveréket tisztítás nélkül felhasználhatni a következő reakciólépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
