196960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás encainid előállítására
1 196 960 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű encainid előállítására. Az encainid kémiailag 4 - metoxi - 2' - [2 - (1 - metil - 2 - piperidil) - etil] - benzanilid, és azon antiaritmiás hatású 2 - fcnctil - pipcridinck csoportjába tartozik, amelyek a fenilgyürü őrlő-helyzetében amid szubsztituenst tartalmaznak. Az irodalomban az encainid - hidrokloridot MJ 9067 - 1 jelű anyagként is említik (USAN and the USP Dictionary of Drug Names, 1980, 122. old. United States Pharmacopeal Convention, Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD.20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Az encainidnek, mint hatásos antiaritmiás szernek a klinikai értékelése jelenleg folyik. Az encainid és a hozzá hasonló szerkezetű vegyületek korábbi szintézisét a következő irodalmi helyeken írták le: Dykstra, S. J. és munkatársai, J. Med. Chem. 15, 1015- 1020 (1973); Dykstra, S. J. és Minielli, J. L., 3 931 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1967. 01. 06.), 4 000 143 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1978. 12. 28.), 4 064 254 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1977. 12. 20.); Byrne, J. E. és munkatársai, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147- 154 (1977). A fentiekben említettől eltérő, másik eljárást ismertetnek a 4 394 507 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1983. 07. 19.). A jelen találmány szerinti eljárás különbözik az ismertektől, és előnyei a találmány leírásából nyilvánvalóak. Aromás aldehidek és kvaterner alfa - pikoiinium - halogenidek kondenzációjával a következő publikációkban foglalkoztak: a) Horwitz, J. Org. Chem. 21, 1039- 1041 (1956), b) Stanek és munkatársai, Chem. Abstracts 49, 314h (1955); c) Phillips, J. Org. Chem. 12, 333-341 (1947). A fenti cikkekben ismertetett és tárgyalt kondenzációs eljárás orto - nitro - benzaldehid esetében nem megy könnyen végbe, 40% vagy annál is kevesebb kondenzációs termek keletkezik. Az emlitell közleményekben és a szakirodalomban nincs semmi, ami ajánlaná vagy kézenfekvővé tenné a jelen találmány szerinti új eljárást. A találmány tehát az (I) képletű encainid vagy savaddíciós hidroklorid sójának alfa-pikolinból, o - nitro - benzaldehidből és anizoil-kloridból való előállítására vonatkozik. Az 1. ábra az encainid könnyen hozzáférhető anyagokból kiinduló, találmány szerinti előállítási eljárását mutatja be. A jelen találmány célja olyan encainid szintézis kidolgozása volt, amely minimális számú lépést tartalmaz, és o - nitro - benzaldehidből indul ki, amely a kereskedelemben nagy mennyiségben kapható. A találmány másik célja a drága nemesfémek felhasználása szempontjából gazdaságosabb eljárás kidolgozása volt, mivel például az ismert eljárások két hidrogénezési lépést és/vagy palládium- és platinakatalizátor alkalmazását teszik szükségessé. Végül a találmány szerinti eljárás célja volt az is, hogy a végterméket tiszta, fehér, szilárd anyag formájában állítsa elő, amely egyébként az ismert eljárásokkal csak a rózsaszín különböző árnyalatainak megfelelő színben kapható. A találmány céljait az alábbiakban részletesen ismertetett eljárással értük el. A reakcióvázlaton szemléltetett eljárás első lépése az o - nitro - benzaldehid és a pikoiinium - metil - szulfát - só (V, dimetil-szulfátból és alfa-pikolinból in situ előállítva) kondenzációja. A szokásosan alkalmazott metil - halogenidek helyett a dimetil - szulfáttal való kvaternerezés elősegíti az aldehid és alfa-pikolin kondenzációját, és a (IV) képletű alkohol magas hozamban képződik. A reagáló anyagokat közömbös szerves oldószerben, például metilén-kloridban egyszerűen összekeverjük, és a (IV) képletű alkohol terméket, amely magas, 92-S>4%-os hozamban képződik, szűréssel könnyen elkülönítjük. Úgy tűnik, hogy ez a gyors, nagyhozamú kondenzáció, amely alfapikolin és o - nitro - benzaldehid esetében az ismert eljárások szerinti 50 órás ecetsavanhidridben való forralás helyett két óra alatt szobahőmérsékleten végbemegy, a dimetil-szulfát kvaternerező szerként való használatának tudható be. Annak érdekében, hogy a kondenzációs reakció hozamának ilyen nagymértékű javulását hasznosítsuk, a (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté való gyenge eredménnyel járó dehidratálásának kérdését kellett megoldani. A (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté való dehidratálására vonatkozó kísérletek a kvaterner halogenidsók, különösen a bromid esetében alkalmazotthoz hasonló körülmények közölt, nagy nehézségekkel és alacsony hozammal jártak. Később felfedeztük, hogy ha az ecetsav - ecetsavanhidrid dehidratáló elegyhez katalitikus mennyiségben kálium-acetátot adunk, a (III) képletű olefin 90%-osnál magasabb hozamban képződik. Ez a (III) képletű olefin termék, mint látható, alkalmas arra, hogy mindhárom funkciós molekularészét (nitrocsooort, olefinkötés és piridiniumcsoport) egyidejűleg redukáljuk az encainid molekula szükséges funkciós nolekularészeivé. Ezeket a redukciókat egyidejűleg az eljárás 3. lépéseként katalitikus hidrogénezéssel, platiíafém katalizátor alkalmazásával valósítjuk meg, így a (II) képletű diamin közbenső terméket kapjuk. \ hidrogenezést a (III) képletű vegyület alkoholos, előnyösen 95%-os etanolos oldatában végezzük. A (II) képletű diamint semlegesítés és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal végzett extrakció után olaj formájában különítjük el. További előny, hogy az ebből a lépésből visszanyert platinakatalizátor az ismert eljárásoktól eltérően nem mérgezett jelentősen, és újra felhasználható. Az utolsó reakcióinüvelet (4. lépés) eredményeként a kívánt végterméket, encainid - hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában^ amely az ismert eljárásokkal kapott termékben megjelenő szennyező rózsaszín elszíneződéstől mentes. Felismertük, hogy a (II) képletű vegyület nagytisztaságú encainid - hidrokbriddá való alakítását úgy valósíthatjuk meg, hogy a (II) képletű diamin közbenső termék megfelelő szerves oldószerben, így acetonban, acetonitrilben vagy alkoholban készített oldatához egyszerűen hozzáadj rk az anizoil-kloridot. Erre a célra az olyan oldószer a megfelelő, amelyben a (II) képletű vegyület és az anizoil-klorid oldódik, de az encainid - hidroklorid rém. Az alkoholok közül a 2 —5 szénatomos alkanolok, így a propanol, butanol stb. jöhet számításba. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
