196960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás encainid előállítására
3 196 960 4 A gyors acilezési reakció szintén nagyon tisztán játszódik le, meglepő módon a (II) képletű vegyület hidrokloridsója nem keletkezik számottevő mennyiségben. A felszabaduló hidrogcn-kloridot az éppen' képződött (I) képletű vegyület köti meg. Ha szükséges, nagytisztaságú encainid szabad bázist a találmány szerinti eljárással előállított encainid - hidrokloridból kaphatunk, a szokásos módon. Az új eljárással a (III) képletű vegyületből 55-60%-os hozammal kapjuk az átkristályosított encainid - hidrokloridot. Végeredményben a jelen találmány szerinti eljárás a fentebb kitűzött célokat megvalósítja. Ez egy új négylépéses eljárás, amely kiindulási anyagként o - nitro - benzaldehidet alkalmaz, az egyetlen katalitikus hidrogénezési lépéssel gazdasági megtakarítást eredményez, és olyan tiszta termék előállítását teszi lehetővé, amely az ismert eljárásokkal előállított termékben gyakran előforduló színes szennyezésektől mentes. A jelen találmány szerinti eljárást részleteiben a következő példák mutatják be, amelyek a fentebb ismertetett eljárási lépések előnyös foganalosítási módjait írják le. Ezek a példák azonban a jelen találmány terjedelme szempontjából semmiképpen nem tekinthetők korlátozónknak. 1. példa 1 - (2 - Nitro - fenil) - 2 - [2 - (1 - metil) - piridinium - metil - szulfát] - etanol (IV) 65,3 ml (61,6 g, 0,66 mól) alfa-pikolin 650 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 59,0 ml (78,5 g, 0,62 mól) dimetil - szulfátot adunk. A metilén-klorid enyhe forrásba jön, és az elegyet 18 órán át keverjük. Ezután 95 g (0,63 mol) o - nitro - benzaldehidet, majd oldódása után 3,9 ml piperidint adunk a rcakcióelegyhez. A következő két óra alatt képződött szilárd terméket 5 °C-ra való hűtés után szűréssel elkülönítjük. A szüredéket 350 ml metilén-kloriddal mossuk és vákuumban 25°C-on 6 órán át szárítjuk. így 214-219 g (92-94%) (IV) képletű vegyületet kapunk piszkosfehér kristályos anyag formájában. Az analitikáikig tiszta termék, amelyet izopropanol és metanol elegyéből való átkristályosítással kaptunk, 157,5 — 159,5 °C- on olvad. Elemi analízis a C15H18N207S (mólsúly = 370,39) rp * számított: C: 48,64%; H: 4,91%; N: 7,56%; talált: C: 48,71%; H: 4,91%; N: 7,38%. 2. példa 2 - (2 - Nitro - stirenil) -1 - metil - piridinium - metil - szulfát (III) 100 g (0,27 mol) 1 - (2 - nitro - fenil) - 2 - [2 - (I - metil) - piridinium - metil - szulfát] - etanol (IV), 400 ml jégecet, 150 ml ecetsavanhidrid és 2 g káliumacetát elegyét 2 órán át forraljuk. (A reakció vékonyréteg - kromatográfiásan kovasavgélen, 10% ecetsavat tartalmazó metanolban követhető.) A reakcióelegyet, amely oldat, kb. 40 °C-ra hűtjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott sárga olajhoz 600 ml izopropil - alkoholt adunk, és ennek hatására halványsárga szilárd anyag képződik. A sárga elegyet keverjük, 5 °C-ra hűtjük, szűrjük, és a sót további 250 ml izopropil - alkohollal mossuk, majd vákuumban 25 °C-on 6 órán át szárítjuk. így 86 — 92 g (90-97%) (III) képletű vegyületet kapunk halványsárga kristályos szilárd anyag formájában. Az analitikailag tiszta termék, amelyet izopropanol és metanol elegyéből való átkristályosítással kaptunk, 145— 146 °C-on olvad. Elemi analízis a C13H16N206S összegképletre: számított: C: 51,12%; H: 4,59%; N: 7,95%; talált: C: 50,82%; H: 4,60%; N: 7,90%: 3. példa 2 - (2 - Amino - fenctil) - 1 - metil - piperidin (II) 25 g (0,07 mól) 2 - (2 - nitro - stirenil) - 1 - metil - piridinium - metil - szulfát (III), 10 g 5%-os (50% nedvességet tartalmazó) szénhordozós platinakatalizátor és 300 ml 95 %-os etanol elegyét egy 2 literes Parr hidrogénező lombikba tesszük és megközelítőleg 0,14 bar (2 psi) nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezési elegy gyorsan narancsszínűvé válik, majd lassan, ahogy a szerves szilárd anyag feloldódik, elszíntelenedik. A katalizátort eltávolítjuk, és további hidrogénezésekhez félretesszük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott olajat 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal (kb. pH 11-ig) meglúgosítjuk. A bázikus vizes fázist 50 és 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 14,3 g (92%) (II) képletű vegyületet kapunk borostyán színű olaj formájában. Ezt az olajos diamin közbenső terméket (ld. 3 931 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1. példa) a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 4. példa Encainid-hidroklorid (4 - Metoxi - 2' - [2 - (1 - metil - 2 - piperidil) - etil]- benzanilid - hidroklorid; I-hidroklorid) 14,3 g (0,066 mól) tisztítatlan 2 - (2 - amino - fenetil)- 1 - metil - piperidint (II) 100 ml száraz acetonban oldunk, és 12,1 g (0,071 mól) p - anizoil - kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 5 °C-ra hütjük és szűrjük. A szilárd anyagot 25 ml hideg acetonnal mossuk és vákuumban 25*C-on, 6 órán át szárítjuk. A száraz szilárd anyagot izopropanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 15,5 g encainid-hidrokloridot kapunk, amely 183— 185 *C- on olvad. Elemi analízis a C22H29C1N202 összegképletre: számított: C: 68,06%; H: 7,60%; N: 7,12%; talált: C: 68,06%; H: 7,60%; N: 7,12%. Az eljárás összhozama a (III) képletű vegyületre számítva 56%. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
