196909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok kis részecskéinek képzésére
3 196 909 4 származékai, például 11—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (alkil-trimetil-ammónium)halogenidek, 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (alkil-piridinium)-halogenidek, 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (benzilalkil-dimetil-ammónium)-halogenidek és 8—18 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó (alkildimetil-etil-ammónium)-halogenidek. A gyógyszerészetileg hatásos vegyületnek az amfoter felületaktív anyaghoz és az anionos vagy kationos 10 felületaktív anyaghoz viszonyított alkalmas mólaránya például 0,15:1: l-től 4,4:1:1-ig terjed, egy bizonyos rendszer esetében a maximális szolubilizáló kapacitásig. A gyengén savas vegyülctek oldásához használt Iú- j 5 gos oldat lehet például nátrium-hidroxid oldat vagy kálium-hidroxid oldat. A lúgos oldat körülbelül 0,05—5,0 n lehet, előnyösen 0,05 vagy 0,1 n, hogy elérjük az előnyösen 2 egységgel a vegyület pK.-értéke feletti pH-t. A gyengén bázikus vegyületek oldása 20 esetében a savas oldat lehet 0,05—5,0 n, előnyösen 0,05 n vagy 0,1 n, hogy előnyösen 2 egységgel a vegyület pK,-értéke alatti pH-t éljünk eL A titrálásokat keverés közben valamilyen alkalmas titrálószer, például sósavoldat alkalmazásával végez- 2 g zük, az oldat pH-ját valahová pH 9—pH 1,5 alá csökkentjük, vagy valamilyen lúgos titrálószer esetében valahová pH 2—12 fölé növelj ük, és egy idej űleg a felületaktív anyagok koacervátumképződését és a vegyületek kis részecskékként való kicsapódását idéz- 3q zük elő. A savas titrálószer molarítása a 0,05—5,0 n tartományban lehet, elŐnyösenO.l nvagy 1, On, alúgostitrálószer molarítása pedig a 0,05—5,0 n tartományban, előnyösen 0,1 vagy 1,0 n. A kívánt pH eléréséhez azonban magasabb normalitásd oldatok is használhatók. A titrálást 0 —50 ‘C hőmérséklet-tartományban végezzük, általában körülbelül 22 °C-on. Mivel a találmányt különös tekintettel a gyógyszergyártásra vonatkoztatva írjuk le, magától értetődik, hogy az alapelvek nem annyira korlátozottak. Nyilvánvaló azonban, hogy gyógyszerkészítményekhez való alkalmazáskor a felhasznált felületaktív anyagok, savak és bázisok nem hagyhatnak hátra maguk után gyógyszerészetileg kifogásolható maradékokat. 1. Példa Szulfadiazin, nátrium-lauril-szulfát és Miranol SM (42—44 sűly% szílárdanyag-tartalom megfelelő moláris mennyiségeit, ahogy az 1. táblázatban megadjuk, feloldjuk 0,05 n nátrium-hidroxid oldatban, ha 0,044 mól vagy 0,0044 mólszulfadiazint használunk, vagy 0,1 n nátrium-hidroxid oldatban 0,088 mól szulfadiazin esetén. Az oldatokat utána mágneses keverővei állandó sebességgel keverjük, és a szulfadiazint a oldatok 1,0 n sósavoldattal cseppenként végzett titrálásával kicsapjuk. A.szulfadiazin, Miranol SM és nátrium-lauril-szulfát néhány különböző összetételi arányainak hatását a szulfadiazin kicsapására az 1. táblázatban foglaljuk össze. A szulfadiazin kicsapódása általában akkor kezdődik, amikor a pH 8,5—8,6 értéket éréi, amit fokozódó zavarosodás jelez. Az 1—5. minták a jelen találmány szerinti eljárást szemléltetik, míg az A minta nem. 1. táblázat Szulfadiazin kicsapódása felületaktív anyagokat tartalmazó lúgos oldatok savanyítására Minta Szulfadiazin:Miranol SM:nátrium-lauril-szulfát Zavarosodás A pH 4-re savanyításkor mólarány koncentráció arány kezdetének pH-ja kiváló csapadék megfigyelése 1 1:1:1 0,044 mól:0,045 mól:0,045 mól 8,5-8,6 Pálcika alakú részecskék és tűk, 1—2 pin. Ovális részecskék <1 pm. Néhány részecskét magukba foglaló koacervátum-fázis cseppecskék. 2 1:2:2 0,044 mól:0,09 mól:0,09 mól 8,5-8,6 Pálcika és ovális alakú récsecskék <1 pm. Nagyobb pálcikák 4 pm-ig. Néhány részecskét magukba foglaló koacervátum-fázis cseppecskék. 3 2:2:2 0,088 mól:0,09 mól:0,09 mól-8,9 Kis ovális vagy pálcika alakú részecskék < 1 pm. 4 2:1:1 0,088 mól:0,045 mól:0,045 mól-8,9 Kis ovális vagy pálcika alakú részecskék < 1 pm. 3
