196909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok kis részecskéinek képzésére
5 196 909 6 Minta Szulfadiazin: : Miranol SM: nátrium-lauril-szulfát Zavarosodás kezdetének pH-ja A pl l 4-re savanyításkor kiváló csapadék megfigyelése mólarány koncentráció arány 5 4,4:1:1 0,088 mól:0,02 mól:0,02 mól-8,9 Kis ovális vagy pálcika alakú részecskék <1 pm. A 0,1:1:1 0,0044 mól:0,045 mól:0,045 mól 6,8-7,0 Szulfadiazin nagy, tű alakú kristályai (10—30 pm). 2. példa 10 4. példa 0,24 g, 0,4 g, illetve 0,9 g klórzoxazont (5 - klór - 2(3H) - benzoxazolon) feloldunk egyenértéknyi mennyiségben (0,07 mól) kapni - propil- szulfonátot (Miranol JS) és nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó 20-20 ml oldatban. A három oldatban a nátrium-hidroxid koncentrációja 0,2 n, 0,25 n és 0,5 n. A leválasztást 0 °C-on, tömény sósav hozzáadásával végeztük. A hozzáadandó sav mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy a végső pH-érték 1,2 legyen. 0,9 g/20 ml klóizoxazon koncentrációnál a csapadékkiválás kis részecskék képződését eredményezte. Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Klórzoxazon részecskék kiválása felületaktív anyagot tartalmazó lúgos oldatok megsavanyítására Klórzoxazon koncentráció A megsavanyításra kivált csapadék megjelenési formája 2,04 g/20 ml Kb. 10—20 pm-es, tűszerű kristályok; a kristályok gömbszerű agglomerátumot képeznek 0,40 g/20 ml Kb. 2—10 pm-es, tűszerű kristályok és 2 pm-nél kisebb részecskék 0,90 g/20 ml Kisebb mint 1 pm-es kis részecskék 3. példa 2,8 g lidokain-hidrokloridot [2 - (dietil - amino) - N - (2,6 - dimetil - fenil) - acetamid - hidroklorid] feloldunk egyenértéknyi mennyiségű (0,07 mól) Míranol SM-et és cetil - trimetil - ammonium - bromidot tartalmazó 2,0ml0,l n sósavban. A leválasztást 0"C- on, 1,54 ml 5,0 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával végeztük. A végső pH körülbelül 8 volt. Az eljárás eredményeképpen 1 pm-nél kisebb részecskék képződtek. 1,10 g szulfadiazint (4 - amino - N - 2 - pirimidinil - benzol - szulfonamid) feloldunk egyenértéknyi mennyiségű (0,09 mól) Miranol SM-et és nátrium - (2 - etil - hexil) - szulfátot tartalmazó 50 ml oldatban, amelyben a nátrium-hidroxid koncentrációja 0,1 n. A leválasztást 0,1 n sósavval végezzük és a végső pH érték 4,2. Az eljárás eredményeképpen 1 pm-nél kisebb részecskék képződtek. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás olyan gyengén savas gyógyászati hatóanyag, amelynek oldhatósága vízben egy első pH-értéken nagyobb, mint egy második pH-értéken, előnyösen 4 - amino - N - (2 - pirimidinil) - benzol - szulfonamid, szalicilsav, 4 - (2,3 - diklór - fenil) - 1,4 - díhidro - 2,3 - dimetil - 3,5 - piridindikarbonsav - etil - metil - észter, (pivaloiloxi - metil) - penicillanát - 1,1 - dioxid, 5 - klór - 2(3 H) - benzoxazolon kis részecskéinek képzésére azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, miközben a pH-t bázissal a hatóanyag pK.-értékét legalább 2 egységgel meghaladó pH-értékre állítjuk nátrium-lauril-szulfát, 8—18 szénatomos nátrium-alkil-szulfát vagy 6—8 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó dialkil-nátrium-szulfoszukcinát anionos felületaktív anyag és betain-származék vagy dinátrium-laurimino-diproprionát amfoter felületaktív anyag jelenlétében, majd a pH-t keverés közben savval a pK,-érték alá csökkentjük, és a kivált kis részecskéket ismert módon elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983. 06. 22.) 2. Eljárás olyan gyengén bázisos gyógyászati hatóanyag, amelynek oldhatósága vízben egy első pH-értéken nagyobb mint egy második pH-értéken, előnyösen 2 - (dietil - amino) - N - (2,6 - dimetil - fenil) - acetamid, teofillin.eritromicm kis részecskéinek képzésére azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, miközben a pH-t savval a hatóanyag pK«-értékénél legalább 2 egységgel kisebb pH-értékre állítjuk 11—18 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (alkil - trimetil - ammonium) - halogenid, 8—18 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (alkil - piridinium) - halogenid, 8-18 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (benzíl - alkil - dimeti - ammonium) - halogenid vagy 8—18 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (alkil - dimetil - etil - ammónium) - halogenid katio-20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
